Az öröklődő, genetikailag meghatározott vesebetegségek nagy csoportja számos embert érint szerte a világban, melyek közül talán a policisztás vesebetegségek a legjelentősebbek. Noha monogénes betegségek, genetikailag, fenotípusosan és allélikusan heterogén kórképek. A mindkét vesében megjelenő, élethosszig növekvő ciszták jellemzően az autoszomális recesszív policisztás vesebetegségre (ARPKD) és az autoszomális domináns policisztás vesebetegségre (ADPKD) utalnak. Differenciáldiagnosztikai szempontból azonban egyéb, renális cisztás elváltozással járó ciliopátiák is felmerülhetnek, úgymint a nephronophthisis (NPHP), az autoszomális domináns tubulointerstíciális vesebetegségek (ADTKD) körébe tartozó megbetegedések és a sclerosis tuberosa (TSC). Az autoszomális recesszív policisztás vesebetegség hátterében a PKHD1 gén kóroki szerepe elsődleges, ennek ellenére a fenotípusosan ARPKD-nek megfelelő betegek 13-20%-ánál nem azonosítható mutáció a gén szekvenálásával. Munkám során arra a kérdésre kerestem a választ, hogy ilyen esetekben nem detektálható pozícióban lévő mutációk, esetleg kópiaszám változások állnak a háttérben, és a genetikai vizsgálómódszerek ilyen irányú kiterjesztése szükséges, vagy „second locus” mutációk, fenokópiák kutatása a célszerű következő lépés? Ezáltal az autoszomális recesszív policisztás vesebetegséggel született gyermekek kivizsgálása során jól alkalmazható algoritmus kialakítása volt a további cél. Kerestem továbbá azokat a fenotípusos jegyeket, melyek kimondottan erősítik az ARPKD diagnózisát. Az értekezés másik középpontja a sclerosis tuberosával, ezen belül TSC2-PKD1-folyamatos géndeléciós szindrómával (TSC2-PKD1-FGDS) élő betegek vizsgálata. Mind a sclerosis tuberosa, mind az autoszomális domináns policisztás vesebetegség diagnózisa kimondható a klinikai tünetek, hivatalos kritériumrendszerek, illetve családfa elemzés alapján. A két gént érintő nagy deléció gyanúja a klinikum alapján szintén felmerülhet, de erre teljes megerősítést csak a genetikai vizsgálat adhat. A hétköznapi gyakorlatban azonban sokszor elmarad ez a megerősítés. Munkám során arra a kérdésre kerestem a választ, mikor javasolt genetikai vizsgálatot indítványozni? Az elsődleges vizsgálat módjának meghatározása, illetve a vizsgált betegek között észleltek alapján a célzott genetikai vizsgálat kiterjesztésének indikációja is fontos kérdéskör. Vizsgálataim alapján úgy találtam, hogy a klinikailag ARPKD-nak megfeleltethető esetek egynegyede valójában fenokópia lehet, melyeket egyéb ciliopátia gén érintettsége magyaráz. A vizsgált beteganyag alapján kiemelhető, hogy a perinatális légzéstámogatás igénye, a +4 SD-t meghaladó kranio-kaudális veseátmérő, a korán (1 éves kor előtt) megjelenő hipertónia a PKHD1 mutációval magyarázható ARPKD diagnózisának valószínűségét növeli. A hasonló fenotípussal megjelenő, de PKHD1 szekvenálás alapján eme génben mutációt nem hordozó betegeknél a feltételezett diagnózis újragondolása, a klinikum, a fenotípusos jegyek újraértékelése, és fenokópiák keresése a javasolt lépés. PKHD1 kópiaszám változás keresése (pl. MLPA vizsgálattal) azon esetben javasolható, ha a PKHD1 szekvenálás során heterozigóta mutáció azonosítható és egyértelműen ARPKD-ra utal a klinikai kép, feltételezve, hogy a másik allélon nagyobb deléció található. Ritka esetben azonban a genetikai vizsgálómódszerek kombinációja sem képest mutációt azonosítani, mely az intron mutációk, illetve promoter gének eltéréseinek lehetőségével magyarázhatók. A TSC2-PKD1-folyamatos géndeléciós szindróma előfordulása ritka, a kórisme elkülönítése a sclerosis tuberosa vagy ADPKD eseteitől olykor nehézkes (pl. nem típusos esetben, a sclerosis tuberosa tipikus tüneteinek hiányában, kezdetben csupán policisztás vesék megjelenésével). Azonban a korán megjelenő, számukban és méretükben rapidan növekvő veseciszták (3 éves kor előtt >10 ciszta, átmérőjük meghaladja a 2 cm-t), illetve sclerosis tuberosa kritérium tüneteinek társulása esetén mindenképpen javasolt a célzott genetikai vizsgálat. Elsőként javasolt a TSC2 és a PKD1 gének MLPA vizsgálata nagy deléciók feltérképezésére, vagy újgenerációs szekvenálás végzése. A genetikai vizsgálat kiterjesztése a nem típusos TSC2-PKD1-FGDS esetén jön szóba, kifejezetten akkor, ha korai vagy rekurráló malignus tumorok alakulnak ki a betegnél. A vizsgálat korai elvégzését indokolja, hogy a pozitív eredmény a gondozó gyermeknefrológus utánkövetési stratégiáját nagyban meghatározza: gyakoribb képalkotó és laborvizsgálatok, sűrű vérnyomáskontroll szükséges a fokozott progresszió miatt, illetve az esetleges terápiás megfontolásokra is befolyással lehet a pontos genetikai diagnózis ismerete. Továbbá az érintett családoknak joguk van ismerni, a korán, akár a második életévtizedben bekövetkező végstádiumú veseelégtelenség rizikóját.

A large group of inherited, genetically determined kidney diseases affects many people around the world. Polycystic kidney diseases are perhaps the most significant of the hereditary kidney diseases. Cysts that develop in both kidneys and increase in number and size even lifelong are characteristic of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Still, cystic lesions of the kidney also occur in other ciliopathies. In terms of differential diagnosis, nephronophthisis (NPHP), autosomal dominant tubulointerstitial kidney diseases (ADTKD), and tuberous sclerosis (TSC) may also arise. Despite the principal role of the PKHD1 gene in ARPKD, no PKHD1 mutations are identified in 13–20% of the cases by sequencing. During my work, I searched for the answer to whether mutations in undetectable positions or copy number variations are in the background in such cases or the appropriate next step is researching "second locus" mutations and phenocopies? In this way, the further goal was to develop an algorithm that can be used well in examining children born with autosomal recessive polycystic kidney disease. Furthermore, I searched for the typical phenotypic features that explicitly reinforce the diagnosis of ADPKD. Another focus of my research was the group of patients living with tuberous sclerosis, including the tuberous sclerosis-polycystic kidney disease (TSC2-PKD1) contiguous gene deletion syndrome (CGS) patients. Both tuberous sclerosis and autosomal dominant polycystic kidney disease can be diagnosed based on clinical symptoms, official criteria, and family tree analysis. The suspicion of the large deletion syndrome involving two genes may also arise based on the clinical examination. Still, only a genetic test can provide full confirmation of this. During my doctoral work I was looking for an answer to the question, when is it recommended to propose a genetic test? Determining the primary examination method and, based on the findings in the examined patient material, the indication of the extension of the targeted genetic examination is also an essential question. Based on my doctoral work, I found that a quarter of the clinically ARPKD cases can be phenocopies, involving other ciliopathy genes. Based on the examined patient cohort, it can be highlighted that the need for perinatal respiratory support, the exceeded cranio-caudal lenght of the kidneys above +4SD, and early appearing hypertension (before 1 year old) increase the possibility of ARPKD caused by PKHD1 mutations. In patients presenting similar phenotypes without any PKHD1 mutation identified by sequencing, reconsidering the presumed diagnosis, reevaluating phenotypic features, and looking for phenocopies are recommended. Searching for PKHD1 copy number variations (e.g. with MLPA testing) can be proposed if a heterozygous PKHD1 gene (point)mutation can be identified by sequencing and the clinical symptoms suggest ARPKD, assuming that a large deletion can be found on the other allele. In rare cases, however, even the combination of genetic testing methods fails to identify a mutation, which the possibility of intron mutations or discrepancy in promoter genes can explain. The occurrence of TSC2-PKD1-CGS is rare, and sometimes it is difficult to distinguish the syndrome from cases of tuberous sclerosis or ADPKD (e.g. in atypical case, only with the initial presence of polycystic kidneys and the absence of typical tuberous sclerosis symptoms). However, in the case of early appearing, and in number and size rapidly growing kidney cysts (>10 cysts before the age of 3, their diameter exceeds 2 cm) or in the presence of tuberous sclerosis criteria symptoms, targeted genetic testing is recommended. The MLPA testing or next-generation sequencing of the TSC2 and PKD1 genes is recomended to map large deletions. The extension of the genetic examination is recommended in the case of atypical TSC2-PKD1-contiguous gene syndrome, especially if early or recurrent malignant tumors develop in the patient. The early genetic testing is justified by the fact that the positive result largely determines the follow-up strategy of the pediatric nephrologist: more frequent imaging and laboratory tests, and routine blood pressure control are necessary due to the increased progression and knowledge of the exact genetic diagnosis can also influence possible therapeutic considerations. Furthermore, the affected families have the right to know about the risk of early (even in the second decade of life) occurring end-stage kidney failure.