Fogorvostudományi Doktori Iskola

Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez

https://hdl.handle.net/2437/101848

Általános Orvostudományi Kar

Fogorvostudományi Doktori Iskola
(vezető: Dr. Nánási Péter)

tudományág:
- klinikai orvostudományok

Böngészés

Fogorvostudományi Doktori Iskola Tárgyszó szerinti böngészés "Adenosine"

Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    The role of molecules produced in an efferocytosis-dependent manner by macrophages in the regulation of the apopto-phagocytosis program
    Kiss, Beáta; Szondy, Zsuzsa; Kiss, Beáta; Fogorvostudományi doktori iskola; DE--Fogorvostudományi Kar -- Általános Orvosi Ismeretek Tanszék/Fogorvosi Biokémia Tanszék
    A programozott sejthalál vagy apoptózis folyamata nagy jelentőséggel bír a többsejtű élőlények megfelelő egyedfejlődésében és homeosztázisának fenntartásában, valamint kulcsszerepet tölt be az immunsejtek tímuszban lezajló differenciálódásában és az autoreaktív sejtek eltávolításában. A tímuszban folymatosan keletkező apoptotikus sejtek gyors és alapos eltávolítása a környező makrofágok által történik (efferocitózis), ami általában gyulladás nélkül megy végbe. Ez részben annak köszönhető, hogy az elhaló sejteket fagocitáló makrofágok gyulladáscsökkentő mediátorokat termelnek. Emellett masszív apoptózis figyelhető meg gyulladásos környezetben is, ahol a neutrofilek feladatuk végeztével apoptózissal halnak el. Ebben az esetben a makrofágok által kibocsátott szignálok a gyulladás mielőbbi megfékezését szolgálják. Laborunkban folyó korábbi kutatások két ilyen efferocitózis-függően felszabaduló mediátort azonosítottak: az adenozint és a retinsavakat. Disszertációmban azt vizsgáltam, hogy ezek a szignálok hogyan járulnak hozzá a jól működő és hatékony apopto-fagocitózis rendszer kialakításához. Összegezve elmondható, hogy a tímuszban a makrofágok által apoptotikus sejtfelvétel hatására termelődő retinoidok és adenozin együttesen hozzájárulnak az éretlen timociták neglekcióval történő elhalásához. Továbbá a retinoidok elősegítik az apoptotikus sejtek fagocitózisának folyamatát, míg az adenozin csökkenti a fagocitáló makrofágokban az apoptotikus sejtfelvétel által indukált kemoattraktánsok felszabadulását. Eredményeim a retinoidok által kiváltott timocita sejthalál részletes mechanizmusát írják le. Úgy véljük, hogy a retinoidok a mitokondriális útvonalat aktiválva egy Nur77-függő apoptótikus folyamatot indítanak el, hozzájárulva az éretlen timociták neglekcióval történő hatékony eltávolításához és ezáltal a megfelelően működő T-sejt populáció kialakulásához. Gyulladási körülmények között a retinsavak azon túl, hogy elősegítik az apoptotikus sejtek efferocitózisát, hozzájárulnak a regulatorikus T-sejtek kialakulásához. Az adenozin másrészt gátolja az LPS-kiváltotta gyulladáskeltő mediátorok képződését a makrofágokban, védelmet nyújtva a túlzott, kontrollálatlan immunválasz kialakulásával szemben. Adataim azt mutatják, hogy az adenozin makrofágokra gyakorolt ezen hatásai az A2A receptorokon keresztül valósulnak meg. A receptor aktiválása fokozza az LPS jelátvitel egyik negatív szabályozó fehérjéjének, a DUSP1 foszfatáznak a kifejeződését. Attól függően, hogy az efferocitózis milyen biológiai környezetben megy végbe, az apoptotikus sejtet fagocitáló makrofágok által termelt szolubilis biomolekulák számos különböző biológiai folyamat irányításában vehetnek részt és eredményeim hozzájárulnak szerepük és hatásmechanizmusuk tisztább megértéséhez. Programmed cell death or apoptosis is one of the major contributors to the proper development and homeostasis of metazoans and also plays a key and essential role in the differentiation of immune cells in the thymus, where autoreactive cells are eliminated. In the thymus continuously generated apoptotic cells are rapidly cleared by neighbouring macrophages without inflammatory consequences. This is partially due to that fact that the clearance of dying cells by macrophages leads to the production of several soluble anti-inflammatory mediators. Massive apoptosis occurs during acute inflammation when the emigrated neutrophils - following elimination of pathogens - undergo apoptosis. Under inflammatory conditions the released signals are necessary for the fast and effective resolution of inflammation. Our laboratory has identified two efferocytosis-dependent mediators released by macrophages: the retinoids and adenosine. In my thesis I examined how these molecules can contribute to the development of effective apopto-phagocytosis program. Overall, in the postnatal thymus retinoids and adenosine, derived from macrophages engulfing apoptotic cells accelerate the “death by neglect” of immature thymocytes. In addition, retinoids promote efferocytosis, while adenosine suppresses apoptotic cell-induced chemoattractant formation of engulfing macrophages. My results describe the mechanisms through which retinoids induce thymocyte death. Based on our findings we propose that retinoids induce a Nur77-dependent cell death program in mouse DP thymocytes, involving already known and new Nur77-dependent elements, which all together contribute to the induction of the mitochondrial pathway of apoptosis. Under inflammatory conditions retinoids, besides promoting efferocytosis, were described to contribute to Treg formation (Lu et al., 2014; Liu et al., 2015). Adenosine, on the other hand, inhibits LPS-induced pro-inflammatory cytokine formation, thus prevents the overshooting of the immune response. My data demonstrate that these effects of adenosine on macrophages are mediated via A2A receptors, which upregulate DUSP1, a negative regulator of LPS signaling in a cAMP-dependent manner. Biomolecules released by engulfing macrophages can orchestrate various biological processes depending on the biological context, where the engulfment of apoptotic cells occurs and my data contribute to our understanding how they act.