We used genomic and genetic analyses to characterize chronic inflammatory diseases. Gene expression analysis was performed to define gene sets showing differential expression patterns between healthy controls and patients with COPD. Gene expression patterns of AMs and peripheral MOs were examined and COPD-specific overlapping signatures of expression profiles of peripheral blood MOs and AMs were identified demonstrating that peripheral MOs are also affected by COPD. The discriminating power of the set of 23 genes validated in AM samples; and the set of 5 genes validated in MO samples were also demonstrated by using CVA that could separate COPD and healthy patients in both cases in which the χ2 test of canonical correlation was significant at p=0.05. Some of the validated expression changes correlated with lung function parameter, FEV1%. The presented data can provide a basis for more mechanistic studies of disease pathomechanisms and some of the differentially expressed genes might serve as biomarkers of disease progression and effectiveness of therapy. We performed the first genetic association study of Hungarian patients with COPD. Although we could not found any associations with COPD in the case of SERPINE2, TNF-α and SFTPB but our study provided support for the suggested causative role of EPHX1 polymorphisms and phenotypes imputed from exon 3 and exon 4 genotype data in COPD outcome in a Hungarian population. The first investigation of PPARγ gene polymorphisms was carried out in a COPD case-control study and characterized the association of individual SNPs and haplotypes of PPARγ with COPD. The GC haplotype variant showed a modest protective effect.. In addition we have investigated four polymorphisms of PPARγ in a well-characterized Hungarian IBD cohort. We found association between IBD and PPARγ (Pro12Ala) at single loci level suggesting a potential protective effect of the minor Ala allele in CD and we also found haplotypes, which have significantly different frequencies between CD/UC patients and controls. However we could not replicate previous results, where the minor alleles of the two non-coding polymorphisms in intron 1 (rs2067819 and rs3892175) have been found to have significantly higher frequencies in CD cases than in controls. Nonetheless these data provide further support for the notion that a nuclear hormone receptor is linked to human chronic inflammations and warrant further studies on the exact mechanism contributing to disease progression and also as a potential therapeutic target.

Munkánk során krónikus gyulladásos betegségeket vizsgáltunk genomikai és genetikai módszerekkel. Alveoláris makrofágok és perifériás monociták génexpressziós mintázatát vizsgáltuk COPD-s és egészséges kontroll mintákon. Mindkét sejttípusban azonosítottunk COPD-specifikus géneket, amelyek között átfedést találtunk. Eredményünk azt suggalj, hogy a betegség érinti az alveoláris makrofág és a progenitor perifériás monocita funkciót. CVA alapján az RT-QPCR-ral validált géncsoportok szignifikánsan elkülönítik a beteg és egészséges pácienseket, továbbá azonosítottunk génexpressziós mintázatokat, amelyek korrelációt mutatnak a FEV1 légzésfunkció paraméterrel. Eredményeink alapul szolgálhatnak további, a betegség pathomechanizmusát vizsgáló mechanisztikus tanulmányoknak, illetve az azonosított gének, a betegség progresszióját jelző biomarkerek, vagy potenciális terápiás célpontok lehetnek.

Elvégeztük az első magyar genetikai asszociációs vizsgálatot COPD-s betegeken. A kohorszunk validálásaként egy replikatív vizsgálatban öt COPD-asszociált SNP-t genotipizáltunk, amelyeket korábban már vizsgáltak kaukázusi populációban. A SERPINE2, TNF-α és SFTPB gének polimorfizmusai nem asszociálódtak a COPD-vel vizsgálatunkban, az EPHX1 prediktált fenotípusait vizsgálva az ismert irodalmi eredményekkel azonos eredményt kaptunk. A továbbiakban egy új kandidáns gén a PPARγ gén polimorfizmusainak asszociációját vizsgáltuk a COPD-vel kapcsolatban. A haplotípus analízisben a GC haplotípus enyhe védőhatású volt, ez az eredmény azt suggalja, hogy a PPARγ gén fontos lehet a COPD patogenezisében, valamint potenciális terápiás célpont lehet. A PPARγ polimorfizmusait egy másik krónikus gyulladásos betegségben is megvizsgáltuk, egy jól jellemzett magyar IBD kohorszon. A Pro12Ala ritka Ala alléja védő hatást mutatott a CD kialakulásával szemben az egy lókuszos elemzésben, ezt az eredményt a haplotípus analízis tovább erősítette. Azonban nem sikerült megismételni a korábban más kaukázusi populációkon elvégzett vizsgálatok eredményét az rs2067819 és rs3892175 SNP-k esetében, amelyeknél a ritka allélok jelentősen magasabb gyakoriságot mutattak a CD csoportban a kontrollhoz épest. Ennek ellenére eredményeink tovább erősítik a PPARγ szerepét a bél gyulladásos folyamataiban, és alapot képeznek további mechanisztikus és klinikai hatástanulmány vizsgálatokhoz.