A SWORD (Survival With ORal D-sotalol) tanulmány óta tudjuk, hogy a III. osztályú antiaritmiás szerek az akciós potenciál időtartamának (APD) megnyújtásán keresztül fordított frekvenciafüggő módon meghosszabbítják az akciós potenciál refrakter periódusát. Ez azt jelenti, hogy akciós potenciál nyújtó hatásuk kifejezettebb alacsonyabb frekvenciák esetén, mint magasabbak mellett. Tehát éppen a kórosan alacsony ciklushosszok esetén (tachikardiában) nem érvényesül kellőképpen a repolarizációt nyújtó hatásuk, mikor arra a legnagyobb szükség lenne. Ugyanakkor a magasabb ciklushosszok mellett (bradikardiában) az extrém módon megnyúlt repolarizáció korai utódepolarizáció kialakulásához, ezáltal életveszélyes kamrai tachikardiákhoz vezethetnek. Az APD-megnyúlás fordított frekvenciafüggő természetének hátterében álló pontos elektrofiziológiai mechanizmus a jelentős számú eddig kidolgozott teória ellenére eddig tisztázatlan maradt. Ugyanakkor a jelenség hátterében álló mechanizmusok részletes tisztázása rendkívül fontos, hiszen ezek ismeretében lehetőség nyílna a jelenleginél hatékonyabb antiaritmikumok fejlesztésére. Kutatásaink során elsőként bizonyítottuk, hogy a fordított frekvenciafüggés nem csupán a III. osztályú antiaritmikumok sajátsága, valamennyi az akciós potenciál hosszát befolyásoló farmakon rendelkezik ezzel a tulajdonsággal. A fordított frekvenciafüggés egy fajtól, preparátumtól, adott ioncsatornától független intrinzik tulajdonságnak bizonyult, amely pozitív korrelációt mutat a kiindulási APD és a APD változása között. Végső soron, hogy a fordított frekvenciafüggés egyszerűen a plató alatt folyó nettó membránáram és az APD között meglévő összefüggés (fordított arányosság) következménye. Legfontosabb következtetésünk ezek alapján az, hogy szelektív IKr gátlószerek, mint lehetséges III. osztályú antiaritmiás szerek további kifejlesztése nem célravezető. Ígéretesebb megközelítés lehet az aritmiák kezelésben olyan különböző molekulák kombinációjának vagy egyetlen olyan szernek az alkalmazása, mely kombinált hatásmechanizmussal rendelkeznek, ily módon csökkentve a klasszikus antiaritmikumok proaritmiás kockázatát.

Since the SWORD (Survival With ORal D-sotalol) trial is known that class 3 antiarrhythmic agents exhibit reverse rate dependent lengthening of the action potential duration (APD) and refractery period. This indicates that changes in APD are greater at slower than at faster heart rates. Therefore in case of tachycardia when cycle lengths are pathological short and antiarrhythmic effect is most needed these agents have no proper effects on the lengthening of the repolarization and effective refractery period. However, in case of bradycardia when cycle lengths are long, the extremly prolonged repolarization can lead to formation of early afterdepolarization and life-threatening ventricular arrhythmias (tachycardia). The exact electrophysiological mechanism responsible for reverse rate dependency of class 3 antiarrhythmic drugs has not been clarified. For that reason, the detailed description of the underlying mechanism is really important, because probably it should provide a chance to develop more effective antiarrhythmic drugs. Our experiments confirmed that reverse rate dependency is not only the property of class 3 antiarrhythmic drugs, but almost all drugs modulating action potentail show this feature. Reverse rate dependency can be considered as a general intrinsic property, which is well correlated with baseline APD and APD changes and independent of the species or preparation used, or modified ion channels. Thus we can conclude that reverse rate dependency may simply be a consequence of the inverse relationship existing between APD and net membrane current flowing during the plateau phase. The main conclusion of the present study is that the further development of selective IKr blocker drugs as potential class 3 antiarrhythmic agents are not likely to be successful. A more promising approach in the therapy of arrhythmias might be to combine distinct molecules or applying single drugs having intrinsically combined modes of action thus decrease the proarrhythmic risk of classic antiarrhythmic drugs.