ÖSSZEFOGLALÁS A szem organogenezisében résztvevő gének mutációi felelősek a szem veleszületett rendellenességeinek kialakulásáért. Előfordulhatnak izolált formában vagy szindrómák résztüneteként. A klinikai kép súlyossága, lefolyása, illetve a betegség által érintett szövetek mind nagy változatosságot mutatnak. Munkám célja: ritka vagy eddig az irodalomban nem ismert, örökletes szemészeti rendellenességek klinikai és genetikai vizsgálata, új genotípus-fenotípus korrelációk részletes meghatározása, így segítve kutatók, szemész szakorvosok és genetikával foglalkozó szakemberek munkáját. Egy X kromoszómához kötött nagyfokú myopiával rendelkező családban újgenerációs klinikai exom szekvenálással a vörös és zöld opszin génekben toxikus interchange haplotípust (L-opszin/LVAVA, M-opszin/MVAVA) detektáltunk. A proband hosszú távú követésével és az idősebb férfi családtagok klinikai és genetikai vizsgálatával egyértelművé vált, hogy a nagyfokú myopiához későbbi, 40 év feletti életkorban progresszív csap dystrophia társul. Megállapítottuk, hogy az érintett férfiak színlátása és látásélessége 40 éves korig normális, majd 40 év felett látásélesség csökkenése és deutan/protan színlátászavar alakul ki. Vizsgálatainkkal igazoltuk, hogy a színlátászavar nem közvetlenül a toxikus haplotípus, hanem a következményes csap dystrophia eredménye. Az LVAVA/MVAVA haplotípus kombináció az opszin interchange haplotípusokkal kapcsolatban zajló génterápiás kutatásokban kiemelten fontos lehet, a betegség tüneteinek késői megjelenése miatt. Egy permanens neonatalis diabetest, neurológiai eltéréseket, súlyos látáskárosodást okozó homozigóta és teljes funkcióvesztéssel járó NEUROD1 mutáció (c.427_428delCT, p.Leu143Alafs55) esetében elsőként végeztünk részletes szemészeti fenotípus meghatározást és írtunk le a betegséghez társuló progresszív retina dystrophiát. Bár a betegség a tünettanában, a retina funkcionális károsodásában és az ERG vizsgálati eredményében is emlékeztet retinitis pigmentosára, a jellegzetes szemfenéki és OCT kép segítségével attól és más retina dystrophiáktól teljesen elkülöníthető. Jellemzői a relatíve megkímélt RPE réteg, normál papilla és érhálózat, a pálcikák teljes hiánya, valamint egy éles határú, fotoreceptorok alkotta, korong alakú, kompaktálódott, hiperreflektív képlet a foveában. Elsőként igazoltuk, hogy a homozigóta NEUROD1 mutáció az állatkísérletekhez hasonlóan emberben is súlyos retina dystrophiát okoz. Megállapítottuk a mutáció anatómiai és funkcionális következményeit humán retinában. Oculodentodigitális dysplasiában szenvedő férfi beteg esetében igazoltunk egy korábban egy esetben már leírt missense mutációt a GJA1 génben (c.413G>A, p.Gly138Asp). Az eddigi esetektől eltérően a részletes szemészeti vizsgálattal egy új fenotípust igazoltunk a betegségben, nevezetesen relatív anterior microphthalmus és myopia együttes előfordulását. Az általunk detektált új genotípus-fenotípus korrelációk megállapítása fontos diagnosztikai és prognosztikai értékkel bír, valamint lehetőséget nyújtanak az egyes betegségek patomechanizmusának mélyebb megértésére.
SUMMARY Mutations responsible for inherited eye disorders are often found in genes which play a crucial role in the development of the eye or in maintaining its function. These abnormalities can occur isolated or as a part of a multiorgan syndrome. The severity of the clinical manifestation, the progression and the tissues which are affected by the disease show a high diversity. The aim of my work was to clinically and genetically examine rare inherited eye diseases, and to determine in detail their new genotype-phenotype correlation, in order to get a deeper view in their pathogenesis and to provide essential information about these diseases for the researchers, ophthalmologists and clinical geneticists. Toxic interchange haplotypes in exon 3 of the red and green opsin genes (L-opsin/LVAVA, M-opsin/MVAVA) were detected in a family with X-linked high myopia by clinical exome sequencing. However, the long term follow-up and the clinical and genetic investigation of the older affected family members revealed that the high myopia associated with progressive cone-dystrophy in patients older than 40 years. We found that affected males have normal color vision and visual acuity until their forties, but visual acuity started to decline thereafter, along with the development of deutan/protan color vision defects. Our results confirmed that the color vision defect is not the direct consequence of the toxic haplotype, it is due to the cone dystrophy. The effect of the combination of the LVAVA/MVAVA haplotype was described for the first time in the literature. Our findings indicate, the rare exon 3 interchange haplotype in the opsin genes can cause a late onset progressive cone dystrophy, representing a new genotype-phenotype correlation. Moreover, based on our results the diagnosis of a previously reported non-syndromatous X-linked high myopia should be reconsidered. We performed the first detailed ophthalmological description of a progressive retinal dystrophy caused by a homozygous NEUROD1 null mutation (c.427_428delCT, p.Leu143Alafs55) in a patient with permanent neonatal diabetes, neurological defects and severe visual impairments. Although it resembles RP in aspects of symptoms, retinal functional impairment and ERG results, it can be clearly distinguished from any already known retinal dystrophies by characteristic OCT and fundus appearance. The characteristic hallmarks of the disease are the relatively spared pigmented epithelial layer, the normal appearance of the optic disc and retinal vessel, and the hyperdens disc-shaped remnant of cone photoreceptors in the fovea. We are the first to report that the NEUROD1 null mutation causes severe retinal dystrophy in humans similar to that seen in animal experiments. We determined in detail the anatomical and functional consequences of the homozygous NEUROD1 mutation in the human retina. We detected a previously described missense mutation in the GJA1 gene (c.413G>A, p.Gly138Asp) in a patient with oculodentodigital dysplasia. A new phenotype was revealed by detailed ophthalmological examination, namely the simultaneous presence of anterior microphthalmos and myopia. Our new genotype-phenotype correlations have important diagnostic and prognostic value and add to the deeper understanding of the patomechanism of these inherited eye disorders.