A genetika, a környezeti faktorok és az autoimmunitás “Bermuda háromszöge” fontos szerepet játszik a rheumatoid arthritis (RA) pathogenezisében. A myeloid eredetű szuppresszor sejtek (angol irodalomban: myeloid derived suppressor cells, MDSCs) a veleszületett immunrendszer részét képezik és a T-sejt funkció szuppressziójára képesek. Jelen munkánk célkitűzése az volt, hogy egy arthritises állatmodellben (proteoglikán-indukált arthritis, PGIA) kidolgozzunk egy in vitro módszert, amely segítségével MDSC-k állíthatók elő, valamint hogy ezen sejtek terápiás potenciálját vizsgáljuk. Kísérleteink során az egerekből izolált csontvelősejteket 3 napig tenyésztettük granulocyta-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF), interleukin-6 (IL-6), valamint granulocyta-kolóniastimuláló faktor (G-CSF) jelenlétében. A GM-CSF, IL-6, G-CSF jelenlétében tenyésztett csontvelősejtekben felhalmozódott egy olyan sejtpopuláció, amely rendelkezett a potens MDSC-k tulajdonságaival. Kimutatható volt ezen sejtek T-sejtekre irányuló szuppresszív hatása, mely antigén-dependens és antigén-independens módon is szignifikánsnak adódott. A szuppresszió molekuláris mechanizmusa mindkét esetben az indukálható nitrogén-monoxid szintáz fokozott expressziójával, illetve emelkedett nitrogén-monoxid szintekkel magyarázható. A MDSC-kkel történő transzfer során a kezelt SCID egerek csoportjában szignifikánsan csökkent az ízületi gyulladás, a PG-specifikus T-sejt válasz, valamint a szérum anti-PG antitest szintjei is. Sikerült kimutatnunk, hogy a RA-es betegek ízületi folyadékából MDSC-k izolálhatók, melyekre jellemző, hogy döntően granulocytoid fenotípussal rendelkeznek, és szignifikánsan csökkentik a T-sejt proliferációt ex vivo antigén-independens és alloantigén-indukált módon is. Kimutattuk, hogy az MDSC-k jelen vannak a RA-s betegek ízületi folyadékában lévő gyulladásos neutrofil granulocyták között, valamint, hogy jelenlétük nagy valószínűséggel jótékony hatású, hiszen képesek limitálni az az autoreaktív T-sejtek expanzióját, ezáltal csökkenteni az ízületi gyulladás mértékét. Eredményeink előrevetítenek egy újabb terápiás lehetőséget terápiarezisztens RA-s betegek számára.

The “Bermuda triangle” of genetics, environment and autoimmunity is involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) constitute a cell subset that is part of innate immune system with the ability to suppress T lymphocyte responses. The aim of our animal studies was to develop an in vitro method for generating MDSCs that enables us to test the therapeutic potential of such cells in proteoglycan-induced arthritis (PGIA). Murine bone marrow (BM) cells were cultured for 3 days with a cytokine mixture constituted of granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and interleukin-6 (IL-6). BM cells from mice became enriched in MDSC-like cells cultured in the presence of GM-CSF, G-CSF and IL-6. BM-MDSCs significantly suppressed both antigen-specific and polyclonal T cell proliferation primarily through nitric oxide release. Cell transfer with BM-MDSCs into SCID mice with PGIA alleviated the severity of the arthritis, inhibited Ag-specific T cell responses and decreased serum anti-PG levels. In the SF from RA patients MDSC-like cells could be detected with a predominantly granulocyte (neutrophil)-like phenotype and morphology. Upon co-culture RA SF cells with anti-CD3/CD28-stimulated autologous T cells, significant inhibition was detected. The suppressing capacity of RA SF cells was more profound, compared side by side, on the alloantigen-induced than the anti-CD3/CD28-induced proliferation of autologous T lymphocytes. We have proved that granulocytic (neutrophil-like) MDSCs are present in the SF of RA patients. Although these cells might be commonly regarded as inflammatory neutrophils, our studies suggest that the presence of neutrophil-like MDSCs in the SF is likely beneficial, as these cells have the ability to limit the expansion of joint-infiltrating T cells in RA.