A 2-es típusú cukorbetegség terápiájában alkalmazható glikoenzim-inhibitorok in vitro vizsgálata során felmerülő nehézségek és azok megoldása

Absztrakt

Doktori munkám során a 2-es típusú cukorbetegség terápiájában alkalmazható glikoenzim-inhibitorok in vitro vizsgálatának két legproblematikusabb elemével foglalkoztam, vagyis a megfelelő aktivitásmérési módszer alkalmazásával, valamint a kísérleti eredményekből történő helytálló következtetések levonásával. Egy olyan új aktivitásmérési módszert dolgoztam ki, mely nemcsak a glikogén foszforiláz enzim által katalizált reverzibilis reakció azonos reakciókörülmények közötti vizsgálatára ad lehetőséget, hanem más, szintén megfordítható folyamatot katalizáló enzimek aktivitásának mérésére és energetikai hátterének megismerésére is. Továbbá a természetes és szintetikus eredetű glikoenzim-inhibitorok (akarbóz, gallotannin, tiazolidinonszármazékok) aggregálódásra való hajlamának vizsgálata során rámutattam, hogy az alapváz előzetes vizsgálatával helyesen következtethetünk egy inhibitor aggregálódásra való hajlamára, mely aggregáción alapuló nemspecifikus gátló mechanizmus megszünteti egy vegyület gyógyszerjelöltként való alkalmasságát.


In my doctoral dissertation, I dealt with the two most problematic parts of the in vitro studies of glycoenzyme-inhibitors, namely with the application of an adequate method for measuring enzymatic activity and with the deduction of correct conclusions from experimental results. I developed a new activity measurement method that allows not only the study of the reversible reaction catalysed by glycogen phosphorylase enzyme under identical reaction conditions but also the determination of the activity and energetic background of other enzymes that also catalyse a reversible process. Furthermore, during the examination of the aggregation tendency of natural and synthetic glycoenzyme inhibitors (acarbose, gallotannin, thiazolidinone derivatives), I revealed that the preliminary examination of the backbone of a compound can indeed suggest correctly the aggregation tendency of an inhibitor, which aggregation-based, non-specific inhibitory mechanism abolishes the suitability of a compound as a drug candidate.

Leírás
Kulcsszavak
enzimaktivitás-mérés, glikogén foszforiláz, glikoenzim-inhibitorok, aggragációalapú gátlás, inhibitor-promiszkuitás, 2-es típusú cukorbetegség, measurement of enzyme activity, glycogen phosphorylase, aggregation-based inhibition, inhibitor promiscuity, type 2 diabetes mellitus, glycoenzyme-inhibitors
Forrás