A sejthalálnak kiemelt szerepe van a degeneratív megbetegedések, autoimmun folyamatok, krónikus gyulladással járó állapotok, valamint a tumorok kialakulásában és az immunrendszer általi észlelésében. Az elmúlt évtizedekben több, az apoptózistól független sejthalálformát fedeztek fel, köztük a nekroptózist is, mely egy szabályozott, gyulladással járó sejthalál folyamat. Az utóbbi években az extrinsic apoptózis iniciátorának, a kaszpáz-8-nak több szubsztrátját (RIPK1, RIPK3 vagy a CYLD) is leírták, mint a nekroptózis kritikus regulátorát, de a legismertebb kaszpáz-8 célpontok, vagyis a downstream kaszpázok funkcióját nekroptózis során szinte alig vizsgálták. Munkánk során elsőkként sikerült igazolnunk, hogy a sejthalál és mintázatfelismerő receptorok aktivációja kaszpázgátolt körülmények között nekroptózishoz vezet vad típusú Jurkat és MEF sejteken, de ugyanazok a stimulusokkal szemben a kaszpáz-9 deficiens párjaik érzéketlennek bizonyultak. A nekroptózis jelátvitele több szinten, nagyon összetett folyamatok segítségével szabályozott, úgymint a részt vevő fehérjék expressziója, azok poszttranszlációs módosítása, ezek stabilitása és intracelluláris lokalizációja, valamint az interakciós partnereik elérhetősége. Eredményeink szerint kaszpáz-9 hiányában sérül a nekroszóma összeépülése, vagyis RIPK1 és a RIPK3 fehérjék összekapcsolódása és gátlódnak az ezt követő foszforilációs lépések is. Megvizsgáltuk a kaszpáz-9 szerepét a cerulein indukált akut pankreatitisz során, mely jelenleg az egyik legismertebb és leggyakrabban használt gyulladásos állatmodell. Eredményeink szerint a kaszpáz-9 hasnyálmirigy acinar sejt specifikus deléciójával jelentősen mérséklődtek a pankreatitisz tünetei. Ésszerű és logikus feltételezés, hogy a különböző sejthalálformák közötti átmenet a jelátvitelükben szerepet játszó közös molekulákon keresztül valósul meg. Ily módon a kaszpáz-9, mely esszenciális szerepet tölt be apoptózisban és eredményeink szerint nekroptózis során is, ígéretes terápiás célpontként szolgálhat a sejthalálfolyamatok immunológiai kimenetelének befolyásolásában.

Cell death has a fundamental impact on the evolution of degenerative disorders, autoimmune processes, inflammatory diseases, tumor formation and immune surveillance. Over the past couple of decades extensive studies have uncovered novel cell death pathways, which are independent of apoptosis. Among these is necroptosis, a tightly regulated, inflammatory form of cell death. Several substrates of Caspase-8 have been documented as critical regulators of necroptosis (such as RIPK1, RIPK3 and CYLD), however the necroptotic role its most well-known substrates, the downstream caspases, have been only marginally studied Here we demonstrated for the first time that the stimulation of several death and pattern recognition receptors induced necroptosis under caspase-compromised conditions in wild-type, but not in Caspase-9 negative human Jurkat and murine MEF cells. The signaling pathway of necroptosis is regulated on multiple levels, from the transcription, to the stability and posttranslational modifications of the necrosome components, to the availability of molecular interaction partners and the localization of RIPK1, RIPK3 and MLKL. We demonstrated that the absence of Caspase-9 led to impaired association of RIPK1 and RIPK3 and resulted in decreased phosphorylation of RIP kinases. We checked the role of Caspase-9 in one of the most intensely studied inflammatory disorders, acute pancreatitis. According to our results, cerulein-induced pancreatitis was significantly reduced in mice with acinar cell restricted Caspase-9 gene knockout. It is reasonable to assume that the common molecules of different cell death signals regulate the transition for one cell death form to another and thus Caspase-9 poses an attractive target for pharmacological interventions. Our findings suggest that Caspase-9 acts as a newly identified regulator of necroptosis and thus Caspase-9 provides a promising therapeutic target to manipulate the immunological outcome of cell death.