Régóta ismert, hogy az MHC alapvető szereppel bír az SPA-ra való genetikai fogékonyság tekintetében. A HLA-B27 antigén tehető felelőssé a betegség teljes genetikai rizikójának 20-50%-áért. Az SPA-ra való fogékonyság mégsem magyarázható meg teljes egészében az MHC kapcsoltsággal. A legutóbbi vizsgálatok, köztük kapcsoltsági analízisek, valamint kandidáns gén asszociációs, ill. legújabban genom szintű asszociációs vizsgálatok az SPA interleukin-1 géncsaláddal, interleukin-23 receptorral és ARTS1 génekkel, valamint más lehetséges lókuszokkal való szignifikáns kapcsoltságát mutatják. Kísérleteink során autoimmun spondylitist hoztunk létre BALB/c egerekben és ezeknek MHC azonos (BALB/c x DBA/2) F1 és F2 hibridjeiben, porc proteoglikánnal (PG) történő szisztémás immunizálással. Az MHC volt a fő „megengedő” genetikai lókusz az egér PG-indukált spondylitise (PGIS) szempontjából is, csakúgy mint humán spondylitis ankylopoetica esetén. Két fő nem-MHC kromoszóma lókuszt találtunk a 2. (Pgis2) és a 18. kromoszómákon (Pgis1), melyek szignifikáns kapcsoltságot mutattak a spondylitissel és a teljes F2 jelleg-variancia 40%-áért feleltek. A Pgis2 lókusz domináns spondylitis fogékonysági allélje a BALB/c törzsből származott, míg a Pgis1 recesszív allél a betegségre rezisztens DBA/2 törzsben volt jelen. A Pgis1 lókusz szignifikáns módon befolyásolta a betegséget kontrolláló Pgis2 lókuszt, ami a spondylitisre fogékony BALB/c szülői törzshöz hasonlóan magas spondylitis incidenciát eredményezett az F2 hibridekben. További, szuggesztív szintű kapcsoltságot mutató „betegség kontrolláló” lókuszokat találtunk a 12., 15. és 19. kromoszómákon. Az F2 hibrid egerekben a spondylitis súlyossága pozitív korrelációt mutatott az amyloid-A, IL-6 és PG specifikus antitest szérumszintekkel, negatív korrelációt pedig az antigén indukált T sejt proliferációval, IFN-γ, IL-4 és TNF-α termeléssel. Egy, az IL-6 szintet kontrolláló fő lókuszt találtunk a 14. kromoszómán, az oscteoclast differenciálódási faktor Tnfsf11 mellett. A 11. kromoszómán, a Stat3 és Stat5 génekhez közeli lókusz kontrollálta az IgG2a antitest szérumszinteket. A két fő lókusz (Pgis1 és Pgis2) homológnak bizonyult a humán genom egyes kormoszóma régióival, melyek a spondylitis ankylopoetica genetikai kontrolljában vesznek részt. Eredményeink alapján e kísérletesen indukált spondylitis modell elősegítheti humán spondylitis fogékonysági gének azonosítását is.

The HLA-B27 antigen has been accounted for 20-50% of the total genetic risk for ankylosing spondylitis (AS). However, susceptibility to AS cannot be fully explained by associations with the major histocompatibility complex (MHC). Recent studies including linkage analyses as well as candidate gene and, most recently, genome-wide association studies indicate significant associations of the interleukin-1 gene cluster, interleukin-23 receptor and ARTS1 genes, as well as other possible loci with AS. In our experimental model autoimmune spondylitis was induced in BALB/c mice and their MHC-matched (BALB/c x DBA/2) F1 and F2 hybrids by systemic immunization with cartilage/intervertebral disk proteoglycan (PG). As in human ankylosing spondylitis, the MHC was the major permissive genetic locus in murine PG-induced spondylitis (PGIS). Two major non-MHC chromosome loci with highly significant linkage were found on chromosomes 2 (Pgis2) and 18 (Pgis1) accounting for 40% of the entire F2 trait variance. The dominant spondylitis-susceptibility allele for Pgis2 locus is derived from the BALB/c strain, whereas the Pgis1 recessive allele was present in the disease-resistant DBA/2 strain. The Pgis1 locus significantly affected the disease-controlling Pgis2 locus, inducing as high incidence of spondylitis in F2 hybrids as was found in the spondylitis-susceptible parent BALB/c strain. Additional disease-controlling loci with suggestive linkage were mapped to the chromosomes 12, 15, and 19. Severity of spondylitis in F2 mice positively correlated with serum levels of amyloid A, IL-6, and Pg-specific Abs, and showed negative correlation with Ag-induced T cell proliferation, IFN-γ, IL-4, and TNF-α production. A major locus controlling serum IL-6 was found on chromosome 14 near osteoclast differentiation factor Tnfsf11. Locus on chromosome 11 near the Stat3 and Stat5 genes controlled serum level of the IgG2a isotype. The two major genetic loci Pgis1 and Pgis2 of murine spondylitis were homologous to chromosome regions in human genome, which control ankylosing spondylitis in human patients. Thus, this animal model of experimentally induced spondylitis might facilitate the identification of spondylitis-susceptibility genes in humans.