Neurovaszkuláris modellek használata az agyi öregedési folyamatok vizsgálatában és az Omecamtiv Mecarbil kardiovaszkuláris hatásainak jellemzése

Fülöp, Gábor Áron

Neurovaszkuláris modellek használata az agyi öregedési folyamatok vizsgálatában és az Omecamtiv Mecarbil kardiovaszkuláris hatásainak jellemzése

dc.contributor.advisor	Tóth, Attila
dc.contributor.advisor	Ungvári, Zoltán
dc.contributor.author	Fülöp, Gábor Áron
dc.contributor.authorvariant	Fülöp, Gábor Áron
dc.contributor.department	Laki Kálmán doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Kardiológiai Intézet::Klinikai Fiziológiai Tanszék
dc.date.accessioned	2023-11-28T19:27:07Z
dc.date.available	2023-11-28T19:27:07Z
dc.date.created	2023
dc.date.defended	2023-12-12
dc.description.abstract	Mind a demencia, mind pedig a szívelégtelenség prevalenciája növekedést mutat az öregedéssel párhuzamosan. A két betegség együttesen közel 100 millió embert érint világszerte, ennek ellenére a demencia esetében mind a megelőzés, mind pedig a kezelés területén igen csekély eredményeket sikerült elérni. Ezzel szemben a szívelégtelenség gyógyszeres és eszközös terápiája is jelentős fejlődésen ment keresztül az utóbbi évtizedben. Mindezen eredmények ellenére a 10 éves túlélés így sem éri el a 40%-ot. Munkánk során célunk volt a kognitív diszfunkció patofiziológiájának pontosabb megértése és a csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség kezelésére fejlesztett direkt miozin aktivátor Omecamtiv mecarbil in vivo és in vitro hatásainak pontosabb megértése. A kísérleteink során számos in vivo és in vitro módszert alkalmazva egyrészt megállapítottuk, hogy az öregedéssel megjelenő IGF-1 hiány az agyi artériákban a magas vérnyomásra adott adaptív válaszok károsodását okozza. Ezen hatás részben hozzájárulhat az artériás nyomáshullám mélyebb rétegeket elérő penetrációjához, fokozza az erek sérülékenységét, mely kutatócsoportunk további közleményei alapján mikrovérzések kialakulásához, lokális neuroinflammációhoz és következményes kognitív diszfunkcióhoz vezethet. Másrészt megállapítottuk, hogy az agyi vénás nyomásfokozódás egérmodellben a vér-agy gát károsodását okozza, ami génexpressziós szinten is igazolt neuroinflammációhoz és következményes kognitív károsodáshoz vezet. Végül pedig igazoltuk, hogy a direkt miozin aktivátor Omecamtiv Mecarbil dózisfüggő módon diasztolés diszfunkcióhoz és tranziens elektromechanikus alternansz kialakulásához vezethet. Ezen hatásokat in vivo és in vitro mérésekkel is igazolni tudtuk patkánymodellen, valamint humán és kutya szívizomsejteken, is. Továbbá igazoltuk, hogy a tranziens elektromechanikus alternansz T-hullám alternanszal is jár, mely irodalmi adatok alapján kamrai arrythmiák kialakulásához vezethet. Mindezen eredmények negatív fényt vethetnek az OM pozitív inotróp hatására. Kutatási eredményeink alapján közelebb kerülhetünk ahhoz, hogy a demencia kezeléséhez új támadáspontokat találjunk, illetve ahhoz, hogy az Omecamtiv Mecarbil hatásmechanizmusának megértése által meg tudjuk előzni a potenciálisan fatális mellékhatások kialakulását a szer alkalmazásakor.
dc.description.abstract	The prevalence of both dementia and heart failure increases with age. Together, the two diseases affect nearly 100 million people worldwide, despite this, very little progress has been made in the field of both prevention and treatment of dementia. On the other hand, drug and device therapy for heart failure has undergone significant development in the last decade. Despite all these results, the 10-year survival still does not reach 40%. In our work, we aimed to understand the pathophysiology of cognitive dysfunction and to characterize the in vivo and in vitro effects of Omecamtiv mecarbil, a direct myosin activator developed for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction. In our experiments, using several in vivo and in vitro methods, we found that the IGF-1 deficiency that appears with aging has deleterious effects on the adaptive responses to high blood pressure in cerebral arteries. This effect may partly contribute to the penetration of the arterial pressure wave reaching deeper layers, increasing the vulnerability of blood vessels. Based on previous findings by our research group, these effects may lead to the development of microbleeds, local neuroinflammation and consequent cognitive dysfunction. On the other hand, we found that the increase in cerebral venous pressure causes damage to the blood-brain barrier in a mouse model, which leads to neuroinflammation and consequent cognitive impairment. These results were confirmed at the level of gene expression as well. Finally, we proved that the direct myosin activator Omecamtiv mecarbil can lead to diastolic dysfunction and transient electromechanical alternation in a dose-dependent manner. We were able to confirm these effects with in vivo and in vitro measurements on a rat model, as well as on human and dog heart muscle cells. Furthermore, we verified that transient electromechanical alternans is also associated with T-wave alternans, which can lead to the development of ventricular arrhythmias based on literature data. All these results may compensate the positive inotropic effects of Omecamtiv mecarbil. Based on our results, we can get closer to finding new treatment targets of dementia, and by understanding the mechanism of action of Omecamtiv mecarbil, we may be able to prevent the development of potentially fatal side effects when using the drug.
dc.format.extent	95
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/2437/361391
dc.language.iso	hu
dc.subject	Öregedés, Demencia, Vaszkuláris kognitív károsodás, IGF-1 hiány, Agyi vénás nyomásfokozódás, Csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség, Pozitív inotróp, Omecamtiv mecarbil
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Neurovaszkuláris modellek használata az agyi öregedési folyamatok vizsgálatában és az Omecamtiv Mecarbil kardiovaszkuláris hatásainak jellemzése
dc.title.translated	Neurovascular models in the study of brain aging processes and characterization of the cardiovascular effects of Omecamtiv Mecarbil