A hiperinzulinémia és a metabolikus szindróma  aritmogenezisre gyakorolt hatásainak és  farmakológiai befolyásolási lehetőségeinek vizsgálata

Drimba, László Péter

A hiperinzulinémia és a metabolikus szindróma aritmogenezisre gyakorolt hatásainak és farmakológiai befolyásolási lehetőségeinek vizsgálata

dc.contributor.advisor	Peitl, Barna
dc.contributor.author	Drimba, László Péter
dc.contributor.department	Gyógyszertudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
dc.date.accessioned	2013-10-08T09:24:21Z
dc.date.available	2013-10-08T09:24:21Z
dc.date.created	2013	hu_HU
dc.date.defended	2013-11-07
dc.date.issued	2013-10-08T09:24:21Z
dc.description.abstract	Az inzulinrezisztencián alapuló betegségekhez (metabolikus szindróma, T2DM) jelentősen emelkedett kardiovaszkuláris rizikó társul, azonban a kórállapotok kardiális aritmogenezisre gyakorolt hatásai jelenleg sem ismertek teljesen. Kutatásainkban ezért célul tűztük ki, hogy preklinikai állatmodelleken megvizsgáljuk az inzulinrezisztencia legfontosabb klinikai stációinak (hiperinzulinémia, manifeszt inzulinrezisztencia) szerepét a kardiális aritmogenezisben, továbbá olyan farmakológiai lehetőségeket teszteljünk, amelyek előnyösen képesek befolyásolnia fenti állapotokhoz társuló ritmuszavar-kiválthatóságot. Kísérletsorozataink vizsgálatait az adott kórállapot tüneteit stabilan expresszáló, pacemaker elektróddal krónikusan instrumentált, preklinikai állatmodelleken hajtottuk végre. Elektrofiziológiai méréseinkkel igazoltuk, hogy a hiperinzulinémia és a metabolikus szindróma állapotai jelentős mértékben növelik a kamrai eredetű aritmiák kiválthatóságát és a folyamatban a transzmurális repolarizációs diszperzitás amplifikációjának alapvető szerepe van. Biokémiai méréseink azt mutatják, hogy a hiperinzulinémához társuló fokozott ritmuszavar-kiválthatóság hátterében nem szisztémás szimpatikus túlsúly áll, azonban a metoprolol tanulmányunkban megfigyelt hatása alapján azt feltételezzük, hogy a hiperinzulinémiában tapasztalt emelkedett aritmia-indukálhatósághoz az adrenerg aktiváció jelentős mértékben hozzájárul. Ezentúl igazoltuk, hogy metabolikus szindrómában a miokardiális cGMP és NO szint csökkenés, valamint a cAMP koncentráció növekedés nagymértékben felelős a fokozott aritmogenitásért. Eredményeinkből tisztán látszik, hogy a metoprolol kezelés a szelektív adrenerg gátláson keresztül előnyösen befolyásolja a hiperinzulinémiás állapothoz társuló emelkedett ritmuszavar-kiválthatóságot, továbbá az antihipertenzív, anti-iszkémiás és inzulinérzékenyítő hatással bíró cikletanin a miokardiális cGMP és NO szint emelésével, valamint a cAMP tartalom csökkentésével jelentősen képes redukálni a metabolikus szindrómához kapcsolódó megnövekedett aritmogenitást. Preklinikai tanulmányunk elősegítheti az inzulinrezisztencián alapuló betegségekhez társuló kardiális aritmogenezis pontosabb megismerését, kórélettani hátterének részletes feltárását, továbbá a metoprolol és a cikletanin fenti kórállapotokra gyakorolt jótékony kardiális hatásainak igazolásával hozzájárulhat a jelenleg alkalmazott gyógyszeres terápiás stratégiák hatékonyabbá tételéhez. Insulin resistance as the most relevant cause of several metabolic diseases (T2DM, metabolic syndrome) is associated with increased cardiovascular risk; however its pivotal role in cardiac arrhythmogenesis has not been entirely clarified yet. The principal purpose of the present study was to investigate the main preclinical and clinical phases of insulin resistance (hyperinsulinemia, manifest insulin resistance) in terms of cardiac arrhythmogenesis and to test potential pharmacological approaches, which can exert beneficial effects on arrhythmia-inducibility related to the abovementioned disorders. The current set of experiments was carried out on chronically-instrumented animal models exhibiting reliably the cardinal signs and symptoms of the disorders. According to the electrophysiological measurements, the conditions of hyperinsulinemia and metabolic syndrome increase significantly the inducibility of ventricular arrhythmias, moreover transmural dispersion of repolarisation plays essential role in the mechanisms. The biochemical measurements prove that systemic sympathetic overactivity is not involved in the increased arrhytmogeneicity in hyperinsulinemia, nevertheless adrenergic activation cannot be excluded in the phenomenon as shown by the significantly-reduced arrhythmia incidence in response to metoprolol administration. Furthermore, the deficit in myocardial cGMP, NO levels and increase on cAMP concentration is substantially responsible for the elevated incidence of ventricular arrhythmias induced by programmed electrical stimulation (PES) in metabolic syndrome. It can be clearly seen from the results that metorolol can influence beneficially the increased arrhytmogeneicity associated with hyperinsulinemia via the selective blockade of the beta-adrenergic system, moreover cicletanine possessing antihypertensive, anti-ischemic and insulin-sensitizing effects, reduces significantly the elevated incidence of ventricular arrhythmias in metabolic syndrome through increasing the myocardial cGMP, NO levels and decreasing cAMP concentration. Our preclinical study may promote the current knowledge regarding cardiac arrhythmogenesis in preclinical and clinical stages of insulin resistance by revealing the possible patomechanisms of that. Furthermore, it may contribute to the widening of the pharmacological options in treatment of insulin resistance and comorbidities by demonstrating the beneficial cardiac effects of metoprolol and cicletanine.	hu_HU
dc.format.extent	85	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/173642
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	inzulinrezisztencia	hu_HU
dc.subject	insulin resistance	hu_HU
dc.subject	hiperinzulinémia	hu_HU
dc.subject	hiperinsulinemia	hu_HU
dc.subject	metabolikus szindróma	hu_HU
dc.subject	metabolic syndrome	hu_HU
dc.subject	kardiális aritmogenezis	hu_HU
dc.subject	cardiac arrhythmogenesis	hu_HU
dc.subject	szívritmuszavar	hu_HU
dc.subject	rhythm disturbance	hu_HU
dc.subject	preklinikai állatmodell	hu_HU
dc.subject	preclinical animal model	hu_HU
dc.subject	programozott elektromos ingerlés	hu_HU
dc.subject	programmed electrical stimulation	hu_HU
dc.subject	transzmurális repolarizációs diszperzitás	hu_HU
dc.subject	transmural dispersion of repolarisation	hu_HU
dc.subject	metoprolol	hu_HU
dc.subject	metoprolole	hu_HU
dc.subject	cikletanin	hu_HU
dc.subject	cicletanine	hu_HU
dc.subject	nitrogén-monoxid	hu_HU
dc.subject	nitric oxide	hu_HU
dc.subject	ciklikus nukleotid	hu_HU
dc.subject	cyclic nucleotide	hu_HU
dc.subject	cAMP	hu_HU
dc.subject	cGMP	hu_HU
dc.subject	NO	hu_HU
dc.subject.discipline	Gyógyszertudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	A hiperinzulinémia és a metabolikus szindróma aritmogenezisre gyakorolt hatásainak és farmakológiai befolyásolási lehetőségeinek vizsgálata	hu_HU
dc.title.translated	The role and pharmacological treatment options of hyperinsulinemia and metabolic syndrome in cardiac arrhythmogenesis	hu_HU