Chronic inflammation and amyloidogenesis in Alzheimer's disease: the role of spirochetes

Dátum
2007-07-19T11:39:46Z
Szerzők
Miklóssy, Judit
Folyóirat címe
Folyóirat ISSN
Kötet címe (évfolyam száma)
Kiadó
Absztrakt
The pathological hallmarks of Alzheimer’s disease (AD) consist of β-amyloid plaques and neurofibrillary tangles in affected brain areas. The processes which drive this host reaction are unknown. The cause, or causes, of the vast majority of Alzheimer’s disease cases are unknown. A number of contributing factors have been postulated, including infection. It has long been known that the spirochete Treponema pallidum, which is the infective agent for syphilis, can in its late stages cause dementia, chronic inflammation, cortical atrophy and amyloid deposition. Spirochetes of unidentified types and strains have previously been observed in the blood, cerebrospinal fluid and brain of AD patients and absent in controls. In three of these AD patients spirochetes were grown in a medium selective for Borrelia burgdorferi. In the present study the phylogenetic analysis of these spirochetes was made. We analyzed the sequence of the 16S rRNA gene of the spirochetes grown in medium selective for Borrelia burgdorferi and carried out morphological characterization by transmission electron microscopy. Since diagnostic and serological tests are available for Borrelia burgdorferi, we correlated this with post mortem serological analysis of blood and cerebrospinal fluid (CSF) and were able to detect Borrelia burgdorferi antigens and genes in brain samples from the same cases where the spirochetes were cultivated. Positive identification of the agent as Borrelia burgdorferi sensu stricto was based on genetic and molecular analyses. Borrelia antigens and genes were co-localized with beta-amyloid deposits in these AD cases. To determine whether an analogous host reaction to that occurring in AD could be induced by the same infectious agent, we exposed mammalian glial and neuronal cells in vitro to Borrelia burgdorferi spirochetes. Morphological changes analogous to the amyloid deposits of AD brain were observed following 2-8 weeks of exposure to spirochetes. Increased levels of β-amyloid presursor protein (AβPP) and hyperphosphorylated tau were also detected by Western blots of extracts of cultured cells that had been treated with spirochetes. These observations indicate that, by exposure to bacteria, host responses similar in nature to those observed in AD may be induced. The results of this multifaceted study allow us to conclude that Borrelia burgdorferi like Treponema pallidum in syphilis may persist in the brain and be associated with AD amyloid plaques. The data suggest that Borrelia burgdorferi, perhaps in an analogous fashion to Treponema pallidum, may contribute to dementia, cortical atrophy and amyloid deposition. Furthermore, the present results reinforce previous observations that spirochetes can induce a host reaction with similarities to that seen in AD. The results indicate that bacteria and/or their degradation products may enhance a cascade of events leading to amyloid deposition in AD. Béta amyloid szenilis plakkok és neurofibrilláris elváltozások agykérgi felhalmozódása képezik az Alzheimer betegség jellemző patológiai elváltozásait. A mechanizmus amely e patológias fibrilláris elváltozásoknak a kialakulásáért felelős nem tisztázott. Az Alzheimer betegség aetiologiája nem ismert. Különböző faktorok szerepét vetették fel, amelyek egyike az infekció lehetősége. Közel egy évszázada ismert hogy Treponema pallidum spirocheta, a szifilisz kórokozója demenciát, krónikus gyulladást, agy atrophiat és amyloid lerakódást okozhat a betegség előrehaladott stádiumaiban. Korábbi megfigyeléseink azt mutatták hogy meghatározatlan típusú és törzsű spirochétak vannak jelen a vérben, liquorban és az agykéregben Alzheimer betegeken amelyek nem láthatók kontroll esetekben. Három Alzhiemer beteg steril agyszövet-mintáinak beoltása szintetikus, Borrelia burgdorferi specifikus táptalajba, pozitív spirocheta kultúrákat eredményezett. A jelen munkában ezeknek a kultivált spirochetaknak a phylogenetikus tanulmányozását tűztük ki célul, 16S rRNA génszekvencia analízis segítségével. A spirochétak molekuláris amalízisét egy ultrastruktúrális morfológiai karakterizáció egészítette ki. Mivel diagnosztikai és szerológiai tesztek Borrelia burgdorferi infekció diagnozisára rendelkezésünkre állnak, korreláltuk a molekuláris analízis eredményeit a vér és liquor post mortem szerológiai analízisének eredményeivel. További, kiegészítő analíziseket végeztünk Borrelia burgdorferi specifikus antigének és gének kimutatására azoknak az Alzheimer beteknek az agyában ahol a spirochetakat sikerrel kultivaltuk. A phylogenetikus analízis eredményei azt mutatták hogy a kultivalt spirochetak Borrelia burgdorferi sensu stricto-val azonosíthatók. További eredmények szerint a szenilis plakkokban Borrelia burgdorferi specifikus antigének és gének ko-lokalizálódnak béta-amyloid lerakódással ezekben az Alzheimer betegeken. Munkám további célkitűzése volt a Borrelia spirochetak szerepének vizsgálata amyloid képződésben. Kultivalt ideg- és gliasejteket inkubáltunk Borrelia spirochetaval és az in vitro béta amyloid képződést analizáltuk. Kettő-nyolc hét Borrelia infekcio in vitro Alzheimer típusú morfológiai elváltozásokat és béta amyloid lerakódást eredményezett. A fertőzött és kontroll sejtkultúrák Western blot analízise azt mutatta hogy az in vitro béta amyloid képződés, béta-amyloid prekurzor protein (AβPP) és hiperfoszforilált tau emelkedett szintjeivel párosul. Az eredmények ahhoz a konklúzióhoz vezettek hogy a Borrelia burgdorferi hasonlóan Treponema pallidum-hoz, perzisztálni képes a központi idegrendszerben és fontos szerepet játszhat a demencia, agyi atrophia és amyloidképződésben. Az eredmények megerősítik azt a nézetet, hogy baktériumok és azok toxikus komponensei elindíthatnak egy láncreakciót, ami amyloidlerakódéshoz vezethet Alzheimer betegségben.
Leírás
Kulcsszavak
Forrás