Citoszólikus szenzorok aktivitásának és szabályozó mechanizmusaiknak vizsgálata plazmacitoid dendritikus sejtekben

Bencze, Dóra

Citoszólikus szenzorok aktivitásának és szabályozó mechanizmusaiknak vizsgálata plazmacitoid dendritikus sejtekben

dc.contributor.advisor	Pázmándi, Kitti Linda
dc.contributor.author	Bencze, Dóra
dc.contributor.authorvariant	Bencze , Dóra
dc.contributor.department	Molekuláris sejt- és immunbiológia doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar
dc.date.accessioned	2023-11-06T13:45:10Z
dc.date.available	2023-11-06T13:45:10Z
dc.date.created	2023
dc.date.defended	2023-12-04
dc.description.abstract	A NOD-szerű receptorok (NLR) az immunrendszer erősen konzervált citoszólikus mintázat felismerő receptorai (PRR), melyek multifunkcionális tulajdonságuk révén nemcsak a kórokozók és a szöveti sérülések veszély jeleinek felismerésében vesznek részt, hanem a sejt szinte minden funkciójára hatással vannak, kezdve az autofágiától a transzkripció aktivációjáig. Rendkívül fontos tulajdonságuk továbbá, hogy képesek más PRR-ek jelátviteli útvonalait szabályozni, illetve multiprotein inflammaszóma komplexeket képezhetnek, ezzel pedig meghatározhatják mind az antibakteriális, mind az antivirális immunválasz kimenetelét. A plazmacitoid dendritikus sejtek (pDS) szervezetünk professzionális I-es típusú interferon (IFN) termelő sejtjei, melyek nagymértékű IFN termelő képességük révén egyedülálló antivirális aktivitással bírnak, ugyanakkor az autoimmun folyamatok patogenezisében is szerepet játszanak, így fontos terápiás célpontok. Azonban a pDS-ekben a citoszólikus PRR-ek szerepe és szabályozó mechanizmusaik kevésbé feltártak. Így kutatásunk célja az volt, hogy a humán pDS-ekben is megvizsgáljuk a különböző NLR-ek szabályozó receptor interakcióit, illetve az inflammaszóma formáló képességüket. Kimutattuk, hogy az NLRX1 és az NLRC5 negatívan szabályozza a RIG-I-szerű receptorok (RLR) közvetített I-es típusú IFN termelést a pDS-ekben és a monocita eredetű dendritikus sejtekben (moDS) is, míg a pro-inflammatórikus citokin választ csak az NLRX1 gátolja és csak a moDS-ekben. Ezen eredményeink azt mutatják, hogy a sejtspecifikus hatás mellett, a regulatórikus NLR-ek főként azon sejtfunkciók esetében szolgálhatnak negatív visszacsatolási mechanizmusként, melyek jelentős mértékben meghatározzák az adott sejt profilját. Bizonyítottuk továbbá, hogy a regulatórikus NLR-ek mellett az NLRP3 inflammaszóma is funkcionál a pDS-ekben. Eredményeink alapján erős NF-κB induktorokra és specifikus másodlagos, az inflammaszómát aktiváló jelekre is szükség van pDS-ekben a biológiailag aktív, érett IL-1β szekréció kiváltásához. Azonban az NLRP3-függő IL-1β szekréciós útvonal csak olyan gyulladásos körülmények között lehet aktív a pDS-ekben, melyekben az I-es típusú IFN útvonal aktivitás nem dominál, mivel a magas I-es típusú IFN szinttel járó állapotok számos NLRP3 gátló fehérjének az expresszióját fokozzák. Munkánk során tehát sikerült új receptor interakciókat, illetve inflammaszóma aktivitást feltárnunk egy olyan sejttípusban, melynek szerepe számos patológiás állapotban ismert. A pDS-ek és az NLR-ek nem megfelelő működése is lényeges kóroki tényezőnek minősül a fertőzések kimenetelét, illetve az autoimmun folyamatok kialakulását illetően, ezért a pDS-ek citoszólikus receptorainak és szabályozó mechanizmusaiknak átfogóbb megismerése új célpontokkal szolgálhat számos kórkép terápiás eljárásainak hatékonyabbá tételéhez.
dc.description.abstract	NOD-like receptors (NLR) are highly conserved cytosolic pattern recognition receptors (PRR) of the immune system, which due to their multifunctional characteristics are not only involved in the recognition of pathogens and danger signals of tissue injury, but also affect almost all cellular functions, from autophagy to transcription activation. Furthermore, they have the ability to regulate signalling pathways of other PRRs and to form multiprotein inflammasome complexes, thus determining the outcome of both antibacterial and antiviral immune responses. Plasmacytoid dendritic cells (pDC) are the professional type I interferon (IFN) producing cells of our body. Due to their high IFN producing capacity, pDCs possess unique antiviral activity, and also play a role in the pathogenesis of autoimmune diseases, therefore they are important therapeutic targets. However, the role of cytosolic PRRs and their regulatory mechanisms are less understood in pDCs. Thus, the aim of our study was to investigate the regulatory receptor interactions of different NLRs and their inflammasome-forming capacity in human pDCs. We have shown that NLRX1 and NLRC5 negatively regulate the RIG-I-like receptor (RLR) mediated type I IFN production in pDCs and also in monocyte-derived dendritic cells (moDC), whereas the pro-inflammatory cytokine response is inhibited only by NLRX1 and only in moDCs. These results indicate that in addition to cell-specific effects, regulatory NLRs may serve as a negative feedback mechanism mainly for cellular functions that significantly determine the profile of the cell. We have also demonstrated that besides regulatory NLRs, the NLRP3 inflammasome functions in pDCs as well. Our results suggest that both strong NF-κB inducers and specific secondary signals that activate the inflammasome are required in pDCs to induce biologically active, mature IL-1β secretion. However, the NLRP3-dependent IL-1β secretion pathway can only be active in pDCs under inflammatory conditions in which the activity of the type I IFN pathway is not dominant, as conditions with high type I IFN levels increase the expression of several NLRP3 inhibitory proteins. Thus, our work has revealed novel receptor interactions and inflammasome activity in a cell type with a known role in many pathological conditions. The dysfunction of pDCs and NLRs is considered to be an important pathogenic factor in the outcome of infections and the development of autoimmune diseases, therefore the more comprehensive understanding of the cytosolic receptors of pDCs and their regulatory mechanisms may provide new targets for more effective therapeutic approaches in a number of pathologies.
dc.format.extent	137
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/2437/360293
dc.language.iso	hu
dc.language.iso	en
dc.subject	veleszületett immunitás, dendritikus sejt, plazmacitoid dendritikus sejt, monocita eredetű dendritikus sejt, RLR, NLR, NLRX1, NLRC5, I-es típusú interferon, antivirális válasz, gyulladásos válasz, NLRP3, IL-1β, inflammaszóma, psoriasis, interakció, szabályozás, autoimmunitás
dc.subject	innate immunity, dendritic cell, plasmacytoid dendritic cell, monocyte-derived dendritic cell, RLR, NLR, NLRX1, NLRC5, type I interferon, antiviral response, inflammatory response, NLRP3, IL-1β, inflammasome, psoriasis, interaction, regulation, autoimmunity
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Citoszólikus szenzorok aktivitásának és szabályozó mechanizmusaiknak vizsgálata plazmacitoid dendritikus sejtekben
dc.title.translated	Investigating the activity and regulatory mechanisms of cytosolic sensors in plasmacytoid dendritic cells