Az UVB-indukált akut DNS károsodás szerepe a mitokondriumok működésének szabályozásában

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorRemenyik, Éva
dc.contributor.authorHegedűs, Csaba
dc.contributor.departmentEgészségtudományok doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Bőrgyógyászati Tanszék
dc.date.accessioned2021-06-15T15:07:00Z
dc.date.available2021-06-15T15:07:00Z
dc.date.created2021hu_HU
dc.date.defended2021-07-02
dc.description.abstractMunkánk során igazoltuk UVB-indukált akut DNS károsodás és a mitokondriumok megváltozott morfológiája, valamint metabolizmusa közötti kapcsolatot. A PARP1 fehérje gátlása a DNS károsodás fokozásával növelte, a fotoliáz enzim fotoreaktivációja a CPD léziók eltávolításán keresztül gátolta az UVB-indukált mitokondriális biogenezist, fúziót és metabolizmust. A megnövekedett oxidatív foszforilációval és zsírsav oxidációval párhuzamosan, a piruvát, a zsírsavak, valamint a glutamin, mint fő mitokondriális szubsztrátok CPD-függő hasznosítását írtuk le UVB után. Azonosítottuk a CPD-függő ATM, AMPK, p53, PI3K1/AKT és mTOR útvonalak aktivációjának a szerepét az autofágia, a lipid csepp biogenezis, a keratinocita differenciáció és mitokondriumok aktivitásának szabályozásában. Leírtuk, hogy a sejtek emelkedett mitokondriális aktivitása elősegíti az UVB-irradiált keratinociták túlélését. Az autofágia egyik speciális formájának, az úgynevezett lipofágiának az aktiválódását és annak mitokondriális metabolizmust szabályzó szerepét mutattuk ki UVB besugárzás után. Az UVB-indukált lipid csepp biogenezissel párhuzamosan fokozott keratinocita differenciációt tapasztaltunk, melyek erőteljes függést mutatnak a sejtek mitokondriális aktivitásától. Igazoltuk az UVB celluláris NAD+-depletáló hatását, melynek hátterében a PARP1 aktivációja és a Sirtuinok fokozott expressziója áll. Beszámoltunk több olyan mitokondriális útvonal aktiválódásáról, melyek a DNS hibák javítását támogatják, ugyanakkor elősegíthetik a mutációt hordozó sejtek túlélését is. Végül igazoltuk, hogy több mitokondriális és extramitokondriális változás közvetítésében kiemelt szerepe van a CPDk-nek, valamint a CPD-indukált másodlagos mitokondriális ROS termelésnek.hu_HU
dc.description.abstractIn our work, we demonstrate a novel link between UVB-induced acute DNA damage and altered mitochondrial morphology and metabolism. Inhibition of PARP1 increased UVB-induced mitochondrial biogenesis, fusion, and metabolism, while removal of CPD lesions via photoreactivation of the photolyase enzyme inhibited these mitochondrial phenotypes. In parallel with UVB-induced oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation, we demonstrated the CPD-dependent utilization of the three major mitochondrial substrates, including pyruvate, fatty acids, and glutamine. We identified the role of the CPD-dependent activation of ATM, AMPK, p53, PI3K1/AKT, and mTOR pathways in the regulation of autophagy, lipid droplet biogenesis, keratinocyte differentiation, and mitochondrial activity. We have demonstrated that increased mitochondrial activity of cells promotes survival of UVB-irradiated keratinocytes. We have also shown the activation of a special form of autophagy, called lipophagy, and its role in regulating mitochondrial metabolism after UVB irradiation. In parallel with UVB-induced lipid droplet biogenesis, increased keratinocyte differentiation was observed, with a strong dependence on the mitochondrial activity of the cells. We have demonstrated the cellular NAD+-depleting effect of UVB, which is due to the activation of PARP1 and the increased expression of Sirtuins. The activation of several mitochondrial pathways was observed that support the repair of DNA damage but may also promote the survival of mutation-bearing cells. Finally, CPDs as well as CPD-induced secondary mitochondrial ROS production play a prominent role in mediating several metabolic and extramitochondrial changes.hu_HU
dc.format.extent116hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/311076
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectUVBhu_HU
dc.subjectmitokondriumhu_HU
dc.subjectmetabolizmushu_HU
dc.subjectUVBhu_HU
dc.subjectmitochondriahu_HU
dc.subjectmetabolismhu_HU
dc.subject.disciplineEgészségtudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleAz UVB-indukált akut DNS károsodás szerepe a mitokondriumok működésének szabályozásábanhu_HU
dc.title.translatedThe role of UVB-induced acute DNA damage in the regulation of mitochondrial functionhu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nincs kép
Név:
Hegedus_Csaba_meghivo.pdf
Méret:
268.99 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Meghívó
Letöltés
Nincs kép
Név:
Hegedus_Csaba_tezis_magyar.pdf
Méret:
1.79 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Magyar nyelvű tézis
Letöltés
Nincs kép
Név:
Hegedus_Csaba_tezis_angol.pdf
Méret:
1.6 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Angol nyelvű tézis
Letöltés
Nincs kép
Név:
Hegedus_Csaba_ertekezes.pdf
Méret:
13.83 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Disszertáció
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nincs kép
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Egészségtudományok Doktori Iskola