Az iszkémia/reperfúzió indukálta károsodások pathológiai szerepe és mechanizmusai

Váradi, Judit

Az iszkémia/reperfúzió indukálta károsodások pathológiai szerepe és mechanizmusai

dc.contributor.advisor	Tósaki, Árpád
dc.contributor.author	Váradi, Judit
dc.contributor.department	Gyógyszertudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Gyógyszerésztudományi Kar -- Gyógyszerhatástani Tanszék
dc.date.accessioned	2007-11-21T15:51:41Z
dc.date.available	2007-11-21T15:51:41Z
dc.date.created	2007	en
dc.date.defended	2007-09-06
dc.date.issued	2007-11-21T15:51:41Z
dc.description.abstract	A szívizom iszkémiás megbetegedések az egyik leggyakoribb halálokot jelentik Magyarországon. Az iszkémia során kialakuló oxigén ellátási zavar különböző elváltozásokat eredményez. Munkánk során az ischemia/reperfúzió után bekövetkező pathológiás folyamatok mechanizmusának vizsgálatát és farmakológiai befolyásolását tűztük ki célul. Kísérleteink első részében a CO védő hatását vizsgáltuk különböző koncentrációjú exogén CO kezelés esetén. Az eredményeink azt mutatták, hogy a CO alacsony koncentrációban való jelenléte a perfúziós folyadékban védelmet nyújtott az iszkémia/reperfúzió során fellépő kedvezőtlen behatások ellen, amely az emelkedett cGMP és cAMP szöveti koncentrációkban tükröződött vissza. A cGMP szintek növekedése és az ezzel összefüggő guanilát cikláz aktivitás emelkedése is azt mutatja, hogy a CO indukálta aktivitás fokozódása alapvető fontosságú az iszkémia/reperfúzión átesett myocardium védelmében. A napjainkban kifejlesztett CO hordozó molekulák (CORM) farmakológiai eszközként képesek az endogén CO hatását kiváltani. A vizsgálandó szíveket különböző koncentrációjú CORM-3-mal kezeltük. A kezelt szívek kevésbé voltak fogékonyak az életet veszélyeztető arrhythmiákra, amelyet a VF és VT előfordulási gyakoriságának csökkenése igazol. Eredményeinkkel sikerült bizonyítani, hogy a CORM-3-ból felszabaduló CO-nak egyértelműen hatása van az alapvetően fontos ionok egyensúlyi viszonyaira, mely által a szívizom védelmét biztosítja az iszkémia/reperfúzió következtében kialakuló myocardiális elváltozásokkal szemben. Az arrhythmiák előfordulási gyakoriságának CORM-3 kezelés hatására történő csökkenését igazolta az infarktusos terület jelentős mértékű csökkenése és a poszt-iszkémiás szívfunkciók javulása. Kísérleteink harmadik részében a TG2 enzim iszkémia/reperfúzióban betöltött szerepét vizsgáltuk. Adataink egyértelműen tükrözik, hogy a nagyenergiájú foszfát tartalom fenntartása sérült az iszkémia/reperfúzió alatt mind a TG2-/- egerek, mind a vad típusnál is, amely arra enged következtetni, hogy a mitokondriális ATP termelés jelentős mértékben romlott az iszkémia/reperfúzió során. Vizsgálatainkkal kizártuk annak lehetőségét, hogy az 1b-adrenerg receptor által közvetített szignál szerepet játszana a TG2-/- szívek iszkémia iránti érzékenységének fokozódásában. A nagyenergiájú foszfáttartalom nagyobb mértékű csökkenése a TG2-/- szívek esetén bizonyítékul szolgál a TG2 enzim egy újszerű szerepére, mely szerint hozzájárul a sértetlen mitokondriális légzési funkció fenntartásához, hiánya pedig az ATP termelés folyamatának súlyos sérüléséhez vezet. ----- Cardiac ischemia is one of the most frequent causes of death in Hungary. In case of impaired oxygen supply can cause serious injuries. The aims of our studies were to investigate the pathological mechanism forming in consequence of ischemia/reperfusion and pharmacological approaches. In the first part of our experiments we examined the protective effect of CO applying different concentration CO treatment. Our results show that low concentrations of exogenous CO protect the isolated ischemic/reperfused heart and act by increasing cAMP and cGMP levels in the myocardium. The significant increase in cGMP levels related to guanylate cyclase activities in CO-treated hearts, suggests that CO-induced elevation by the guanylate cyclase-cGMP system is essential for cardioprotection. Carbon monoxide (CO) carriers have been recently developed as a pharmacological tool to simulate the effect of heme oxygenase-1-derived CO. Hearts were treated with different doses of CORM-3, which is a third generic CO releasing molecule. The results demonstrate that CO liberated from CORM-3 markedly influences the balance of important ions and, as a consequence of its effect, provides cardiac protection against tissue damage and myocardial dysfunction inflicted by ischemia-reperfusion. Indeed, hearts treated with CORM-3 were less susceptible to potentially life-threatening arrhythmias, as evidenced by the reduced incidence of VF and VT during reperfusion. The observed protection against the incidence of arrhythmias by CORM-3 was proved by a significant reduction in infarct size and improvement in post-ischemic cardiac function. In the third part of our experiments we investigated the role of TG2 enzyme in the ischemia/reperfusion. Our datas imply that in TG2-/- hearts the maintenance of the high energy-phosphate content is impaired during ischemia/reperfusion. This defect could reflect a failure in mitochondrial ATP production. We precluded the possibility that signal mediated by alpha-1b-adrenergic receptor (AR) would take in part the increasing of sensitivity regarding ischemia/reperfusion. Decreasing of high energy phosphates concentration in TG2-/- hearts provide evidence for a novel function of TG2 participating in the maintenance of the intact mitochondrial respiratory function, the absence of which leads to a serious failure in ATP production.	en
dc.format.extent	57	en
dc.format.extent	213231 bytes
dc.format.extent	140531 bytes
dc.format.extent	14627 bytes
dc.format.extent	652881 bytes
dc.format.extent	218624 bytes
dc.format.extent	118784 bytes
dc.format.extent	26624 bytes
dc.format.extent	4240384 bytes
dc.format.mimetype	application/pdf
dc.format.mimetype	application/pdf
dc.format.mimetype	application/pdf
dc.format.mimetype	application/pdf
dc.format.mimetype	application/msword
dc.format.mimetype	application/msword
dc.format.mimetype	application/msword
dc.format.mimetype	application/msword
dc.identifier.opac	http://webpac.lib.unideb.hu:8082/WebPac/CorvinaWeb?action=cclfind&resultview=longlong&ccltext=idno+bibDEK00634287
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/3020
dc.language.iso	hu	en
dc.language.iso	en	en
dc.subject	Szén-monoxid	en
dc.subject	Carbon monoxide	en
dc.subject	izolált szív	en
dc.subject	isolated heart	en
dc.subject	arrhythmiák	en
dc.subject	arrhythmias	en
dc.subject	apoptózis	en
dc.subject	apoptosis	en
dc.subject	transzglutamináz-2	en
dc.subject	transglutaminase-2	en
dc.subject	cAMP	en
dc.subject	cGMP	en
dc.subject	CORM	en
dc.subject.discipline	Gyógyszertudományok	hu
dc.subject.dspace	DEENK Témalista::Orvostudomány::Kardiológia	hu
dc.subject.dspace	DEENK Témalista::Orvostudomány::Farmakológia	hu
dc.subject.mesh	Myocardial Ischemia	en
dc.subject.mesh	Myocardial Reperfusion Injury	en
dc.subject.mesh	Carbon Monoxide -- pharmacology	en
dc.subject.mesh	Cyclic GMP	en
dc.subject.mesh	Cyclic AMP	en
dc.subject.mesh	Organometallic Compounds	en
dc.subject.mesh	Apoptosis	en
dc.subject.mesh	Guanylate Cyclase -- metabolism	en
dc.subject.mesh	Transglutaminases	en
dc.subject.mesh	Rats	en
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Az iszkémia/reperfúzió indukálta károsodások pathológiai szerepe és mechanizmusai	en
dc.title.translated	Pathological Role and Mechanisms of Injuries Induced by Ischemia/Reperfusion	en