A retinsav-indukálható gén- (RIG) I-szerű receptorok (RLR) a citoszólban szaporodó vírusok felismerésére specializálódtak és alapvető szerepet játszanak az I-es típusú interferonok és gyulladásos citokinek termelésének elindításában. A dendritikus sejteknek (DS) kulcsszerepük van a szervezetbe kerülő patogének felismerésében, a gyulladásos és antivirális folyamatok elindításában. A DS-ek fontos terápiás célpontok, azonban az RLR-ek szerepét és szabályozó mechanizmusaikat kevésbé tárták fel. Kutatásunk célja az volt, hogy megvizsgáljuk a humán monocita-eredetű DS-ek (moDS) és plazmacitoid DS-ek (pDS) egyik belső, központi szabályozó rendszerének, a rapamycin emlős célpontnak (mTOR) a szerepét az RLR-ek által közvetített DS funkciókban. Különböző mTOR inhibitorok segítségével átfogóan tanulmányoztuk a humán DS-ek RLR-mediált antivirális és gyulladásos citokin válaszait és T-sejt aktiváló képességét. Eredményeink szerint a humán DS-ekben az RLR-ek által közvetített immunválaszok az mTOR szabályozás alatt állnak, és a tank-kötő kináz 1 (TBK1) foszforilációján keresztül szabályozzák az immunválaszokat, valamint az mTOR elengedhetetlen a moDS-ek RLR által közvetített glikolitikus átprogramozásához is. A különböző mTOR inhibitorok DS-ek funkcionalitását érintő hatásai eltérnek, a rapamycin nagymértékben csökkenti az RLR-stimulált DS-ek CD8+ T-sejt proliferációt és aktivációt, amire a kettős inhibitor nem volt képes, amit figyelembe kell venni az új generációs mTOR-inhibitorok fejlesztése során. A gyermekkori környezeti endotoxin-expozíció védelmet nyújthat a Th2-mediált allergiás betegségek kialakulása ellen, így összehasonlítottuk a natív LPS (N-LPS) és a sugárdetoxifikált RD-LPS immunmoduláló hatásait humán moDS-ekben, illetve in vivo egerekben. Eredményeink szerint az RD-LPS bár csökkent gyulladásos potenciállal rendelkezik, képes fenotípusosos érést és citokin/kemokin szekréciót indukálni a moDS-ekben. A sugárdetoxifikált LPS magasabb szabad β-hidroximirisztinsav tartalma miatt az moDS-ek szignifikásan alacsonyabb IL-10-et termelnek és nagyobb Th1-polarizáló képességgel rendelkeznek. Az RD-LPS-ben gazdag miliőben élő, parlagfűvel provokált egereknél szignifikánsan kisebb allergiás légúti gyulladás alakult ki, így korai életkorban a városi beltéri környezet renaturálása nem toxikus aeroszolizált RD-LPS-vel alkalmas lehet a Th2-mediált allergiák megelőzésére. Munkánk során új, endogén és exogén szignálok révén megvalósuló immunmodulációs lehetőségeket tártunk fel, mellyel befolyásolható a DS-ek funkcionális aktivitása és ezáltal a szervezetben zajló különböző gyulladásos folyamatok és immunológiai reakciók kimenetele.

Retinoic acid-inducible gene I-like receptors (RLRs) are cytosolic sensors specialized in detecting replicating viruses and play a key role in initiating the production of type I interferons and inflammatory cytokines. Dendritic cells (DCs) play an essential role in sensing invading pathogens and initiating inflammatory and antiviral immune responses. DCs represent important therapeutic targets; however, the role and regulation of RLRs in these cells remain less well understood. Our study aimed to investigate the role of one of the central intrinsic regulator of human monocyte-derived DCs (moDCs) and plasmacytoid DCs (pDCs), the mammalian target of rapamycin (mTOR), in RLR-mediated DC functions. Using different mTOR inhibitors, we comprehensively examined the antiviral and inflammatory cytokine responses as well as the T cell-activating capacity of human DCs following RLR stimulation. Our results show that RLR-induced immune responses in DCs are regulated by mTOR signaling, which acts through the phosphorylation of Tank-binding kinase 1 (TBK1), a key player in this pathway. We also found that mTOR is essential for RLR-driven glycolytic reprogramming in moDCs. The functional impact of different mTOR inhibitors on DCs varied: rapamycin significantly reduced the ability of RLR-stimulated DCs to induce CD8+ T cell proliferation and activation, while this effect was not observed with the dual mTORC1/2 inhibitor. These differences should be considered when developing new-generation mTOR inhibitors. Environmental endotoxin exposure during early childhood may protect against the development of Th2-mediated allergic diseases. Therefore, we compared the immunomodulatory effects of native LPS (N-LPS) and radiation-detoxified LPS (RD-LPS) in human moDCs and in vivo in mice. Although RD-LPS has reduced inflammatory potential, it was still capable of inducing phenotypic maturation and cytokine/chemokine production in moDCs. Due to its higher content of free β-hydroxymyristic acid, RD-LPS induced significantly lower IL-10 production and promoted stronger Th1-polarizing responses in moDCs. In a ragweed-induced mouse model of allergic airway inflammation, mice exposed to an RD-LPS-rich environment developed significantly milder allergic airway inflammation compared to mice exposed to N-LPS or to no LPS at all. These findings suggest that early-life renaturation of urban indoor environments using non-toxic, aerosolized RD-LPS may be a promising strategy for preventing Th2-mediated allergic diseases. Our work reveals novel opportunities for immunomodulation through both endogenous and exogenous signals, by influencing DC function and thereby shaping the outcome of inflammation and immune responses in the body.