Tirozin-kináz gátló anyagok kemopreventív hatásának vizsgálata állatkísérletes modellekben

Gergely, Péter Attila

Tirozin-kináz gátló anyagok kemopreventív hatásának vizsgálata állatkísérletes modellekben

dc.contributor.advisor	Hortobágyi, Tibor
dc.contributor.author	Gergely, Péter Attila
dc.contributor.authorvariant	Gergely, Péter
dc.contributor.department	Idegtudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Általános Orvostudományi Kar -- Igazságügyi Orvostani Intézet
dc.date.accessioned	2019-05-21T13:58:28Z
dc.date.available	2019-05-21T13:58:28Z
dc.date.created	2019	hu_HU
dc.date.defended	2019-05-28
dc.description.abstract	Kutatásunk célja különböző (preklinikai fázisban, illetve már klinikai alkalmazásban lévő) TKI-k proto-okogének (Hras, Kras, Myc), illetve egy tumorszuppresszor gén (Trp53) expressziójára gyakorolt hatásának vizsgálata volt, DMBA-indukált egér tumormodellben. Kísérleteinkkel a vegyületek lehetséges kemopreventív hatásait is szerettük volna felderíteni. Kutatásunk első fázisának „rövid-távú” in vivo kísérletének eredményei bizonyítékul szolgálhatnak a négy vizsgált vegyület - (1Z)-1-(3,4-dihidroxibenzilidén)-3,4-dihidro[1,4]oxazino[3,4-b]quinazolon-6(1H)-egy (1. vegyület), N-(3-bromofenil)-6,7-dimetoxi quinazolin-4-amin (2. vegyület), 2-benzil-1-(4-hidroxifenil)-3-metil-2,3-dihidroimidazo[5,1-b]quinazolin-9(1H)-egy (3. vegyület) és 2-[(2E)-2-(3,4-dihidroxibenzilidén)hidrazino]-N-(3-nitrofenil)-2-oxoacetamid (4. vegyület) feltételezett antineoplasztikus és kemopreventív hatását illetően. Az ebben a vizsgálatban alkalmazott molekuláris epidemiológiai biomarker modell bemutatja a malignus transzformáció első sejtszintű lépéseit, csakúgy, mint a lehetséges antitumoros beavatkozásokat. A megállapításaink arra utalnak, hogy az 1., 2. és 3. vegyület preventív jelleggel bír a DMBA-indukált karcinogenezis korai lépéseivel szemben. A 4. vegyület esetében ígéretes eredmények mutatkoztak a májjal, tüdővel és csontvelővel kapcsolatban, de a vesét illetően csak a Hras expresszió támasztja alá az in vivo eredményeket, így további kutatások szükségesek. Kutatásunk második fázisában pedig arra derítettünk fényt, hogy az imatinib-mezilát csökkentheti a Hras, Kras, Myc és Trp53 gének kifejeződését bizonyos szervekben, 24 órával az egyszeri TKI dózis beadását követően, DMBA-indukált egér tumormodellben. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az imatinibnek lehet preventív és kuratív szerepe is a malignus daganatok esetében. Összegzésképpen elmondható, hogy a tirozin-kináz gátló vegyületeknek nem csupán a már kialakult daganatos betegségek esetében lehet terápiás hatása, hanem a nagyfokú karcinogén ártalomnak kitett szervezet esetében kemopreventív jelleggel is bírhatnak. Ezen tulajdonság megerősítésére számos további in vitro és in vivo kísérlet szükséges, melyek segíthetik a daganatmegelőző hatással bíró gyógyszerek fejlesztését.	hu_HU
dc.description.abstract	The aim of our research was to examine the effects of several (preclinically tested and clinically used) protein tyrosine kinase inhibitors on the expression of proto-oncogenes (Hras, Kras, Myc) and tumorsuppressor gene (Trp53) in a DMBA-induced mouse tumour model. In addition, we wanted to assess the possible chemopreventive effects of these drugs in the same tumour model to help drug- or nutraceutical food development. The results of the first phase experiments prove that the four examined compounds - (1Z)-1-(3,4-dihydroxibenzilidene)-3,4-dihydro[1,4]oxazino[3,4-b]quinazolone-6(1H)-1 (1st compound), N-(3-bromophenyl)-6,7-dimetoxy quinazoline-4-amine (2nd compound), 2-benzyl-1-(4-hydroxiphenyl)-3-methyl-2,3-dihydroimidazo[5,1-b]quinazoline-9(1H)-1 (3rd compound) and 2-[(2E)-2-(3,4-dihydroxibenzilidene)hydrazino]-N-(3-nitrophenyl)-2-oxoacetamide (4th compound) have possible antineoplastic and chemopreventive effects. The molecular biological marker applied in this study shows the first cellular steps of malignant transformation, as well as the possible antitumor interventions. Our results suggest that compound 1, 2 and 3 have preventive effects against the early steps of DMBA-induced carcinogenesis. In connection with compound 4, we gained promising results from the liver, lungs and bone marrow, however, in the kidneys, only Hras expression supported the in vivo results, therefore further work is needed. In the second phase of our study we revealed that imatinib mesylate was able to decrease the expression of Hras, Kras, Myc and Trp53 genes in certain organs, 24 hours after TKI administration in the DMBA-induced mouse tumour model. These results suggest that imatinib might have both preventive and curative role in malignant hematologic and solid tumours. In conclusion we can state, that tyrosine kinase inhibitors can have not only therapeutic potential in the treatment of malignant diseases, but also chemopreventive effects in the case of high carcinogenic exposure. To confirm this hypothesis further studies are needed.	hu_HU
dc.description.corrector	de
dc.format.extent	71	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/267989
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	receptor tirozin-kináz	hu_HU
dc.subject	receptor tyrosine kinase	hu_HU
dc.subject	DMBA-indukált egér tumormodell
dc.subject	kemoprevenció
dc.subject	génexpresszió
dc.subject	Hras
dc.subject	Kras
dc.subject	Myc
dc.subject	Trp53
dc.subject	DMBA-induced mouse tumor model
dc.subject	chemoprevention
dc.subject	gene expression
dc.subject	gene-gene interaction
dc.subject.discipline	Klinikai orvostudományok	hu_HU
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Tirozin-kináz gátló anyagok kemopreventív hatásának vizsgálata állatkísérletes modellekben	hu_HU
dc.title.translated	Investigation of the chemopreventive effects of tyrosine kinase inhibitors in experimental animal models	hu_HU