A progranulin (PGRN) egy olyan növekedési faktor, melyet számtalan szövet és sejttípus képes expresszálni, köztük az epithel, a myeloid és limfoid sejtvonalak, a neuronok és a mikroglia. A PGRN a korábbi vizsgálatok alapján direkt módon képes kötődni a tumor nekrózis faktor receptorhoz (TNFR), gátolva ezzel a tumor nekrózis faktor-alfa (TNFα)-mediálta gyulladásos folyamatokat és anti-atherogén hatást fejt ki. Korábban a PGRN szérum koncentrációját heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiás (HeFH) betegeknél nem vizsgálták. A PGRN emellett mérsékli az ischaemia-reperfúzió indukálta idegsérülést egerekben a neutrofil sejtek sejtfalba történő bevándorlásának gátlásán keresztül. Az antioxidáns hatású alfa-liponsav (ALA) alkalmazása diabeteses neuropathiában az idegvezetés javulását és a neuropathiás fájdalom mérséklését eredményezi, azonban a PGRN szintekre kifejtett hatását korábban nem tanulmányozták. Ezért célul tűztük ki a szérum PGRN szintjének meghatározását kezeletlen HeFH-s betegekben. Emellett vizsgáltuk a gyulladásos és endothel diszfunkciós markerek, köztük a TNFα, szolubilis intercelluláris adhéziós molekula-1 (sICAM-1) és a szolubilis vaszkuláris adhéziós molekula-1(sVCAM-1), valamint a PGRN szintje közötti összefüggéseket a HeFH-s betegekben, valamint 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, perifériás neuropathiás betegekben 6 hónapos ALA kezelést követően. Továbbá vizsgálni terveztük a PGRN szérum szintének és a perifériás szenzoros neuropathia súlyosságának változása közötti összefüggést. Ezért 81 kezeletlen HeFH-s beteget és 32 egészséges kontroll személyt vontunk be. A HeFH-t a Dutch Lipid Clinic Network kritériumrendszer alapján diagnosztizáltuk. A szérum PGRN, sICAM-1, sVCAM-1, oxidált LDL (oxLDL) és TNFα koncentrációkat enzim-kapcsolt immunoszorbens assay segítségével határoztuk meg. A lipoprotein szubfrakciók elválasztását Lipoprint gélelektroforézissel végeztük. Emellett egy prospektív vizsgálat keretében 54 fő 2-es típusú diabeteses, perifériás neuropathiás beteget kezeltünk napi 600 mg ALA adásával 6 hónapon keresztül. Az áramérzet-küszöbérték (CPT) meghatározását alkalmaztuk a szenzoros neuropathia súlyosságának értékelésére. Továbbá 24 fő 2-es típusú diabeteses, nem neuropathiás beteget is bevontunk a vizsgálatba.
Nem találtunk szignifikáns különbséget a PGRN szérum koncentrációjában a HeFH-s betegek és a kontrollok között. Szignifikáns pozitív korreláció igazolódott a triglicerid, TNFα, sVCAM-1 és a kis HDL szubfrakció aránya, valamint a PGRN szérum szintje között, míg szignifikáns negatív korrelációt találtunk a nagy HDL szubfrakció aránya és a PGRN szérumszintje között a teljes vizsgálati populációban és a HeFH-s betegek esetén. A PGRN szérum szintjének független prediktora a sVCAM-1, a logTNFα és a kis HDL szubfrakció aránya volt. A 6 hónapos ALA kezelést követően a perifériás neuropathiás diabeteses betegek PGRN szintje szignifikánsan emelkedett, emellett szignifikánsan javult a CPT értékük. Emellett szignifikáns pozitív korrelációt találtunk a TNFα, a sICAM-1, és a PGRN szérum szintek között mind az ALA kezelés előtt, mind a kezelést követően. Szignifikáns negatív korreláció igazolódott a CPT értékek javulásának mértéke és a szérum PGRN szintje között. Továbbá, a PGRN szint független prediktora a diabeteses neuropathiás betegek esetén a sICAM-1 szintje volt. A HDL szubfrakciók, gyulladásos markerek és a PGRN szintek közötti szoros összefüggések arra utalnak, hogy a PGRN anti-atherogén hatást fejt ki a HeFH-s betegek esetén részben a HDL összetételének módosításán, részben a gyulladásos folyamatok mérséklésén keresztül, ugyanakkor nem befolyásolja érdemben az oxidatív stressz mértékét. Emellett a PGRN szintjének változása az ALA kezelés következtében kedvező hatást fejthet ki az endothel funkcióra és a neuronális gyulladásra perifériás neuropathiában szenvedő diabeseses betegek esetén. További vizsgálatok szükségesek a PGRN szerepének tisztázására a HeFH-s betegek érelmeszesedéses folyamatainak szabályozásában és a jelentőségének feltárására a neuronális repair folyamatokban diabeteses perifériás neuropathiás betegek esetén. A PGRN szerepének jobb megértése az athero-inflammációs és neuronális repair folyamatokban befolyásolhatja a terápiás stratégiánkat a familiáris hiperkoleszterinémiás és a diabeteses perifériás neuropathiás betegeink esetén.

Progranulin (PGRN) is a growth factor that has been shown to be expressed in many tissues, including epithelia, myeloid- and lymphoid-derived cell lines, neurons, and microglia. PGRN has been hypothesized to directly bind to tumor necrosis factor receptor (TNFR), suppress tumor necrosis factor alpha (TNFα)-mediated inflammation and exert anti-atherogenic effects. However, the serum concentrations of PGRN in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) have not been studied. Moreover, PGRN may alleviate neuronal injury induced by ischemia–reperfusion in mice via the inhibition of neutrophil recruitment. The antioxidant alpha-lipoic acid (ALA) is used in diabetic neuropathy to improve nerve conduction and relieve neuropathic pain, but its effects on PGRN levels have not yet been elucidated. Therefore, we aimed to measure PGRN in the sera of patients with untreated HeFH. Furthermore, we aimed to assess the relationship between inflammation and endothelial dysfunction markers including TNFα, soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and soluble vascular adhesion molecule-1(sVCAM-1) and PGRN levels in in HeFH patients and in type 2 diabetic patients with peripheral neuropathy after 6 months of ALA treatment. Moreover, we examined the association between changes in PGRN levels and the severity of peripheral sensory neuropathy after ALA treatment. Therefore, 81 untreated patients with HeFH and 32 healthy control subjects were included. We diagnosed HeFH using the Dutch Lipid Clinic Network criteria. Serum PGRN, sICAM-1, sVCAM-1, oxidized LDL (oxLDL) and TNFα concentrations were determined by enzyme-linked immunosorbent assay. Lipoprotein subfractions were detected by Lipoprint gel electrophoresis. Furthermore, in a prospective study, 54 patients with type 2 diabetes and peripheral neuropathy received 600 mg of ALA daily for 6 months. Current perception threshold (CPT) testing was used to assess sensory neuropathy. Twenty-four patients with diabetes without neuropathy were also included in the study. We could not find a significant difference between the PGRN concentrations of the HeFH patients and controls. We found significant positive correlations between triglyceride, TNFα, sVCAM-1, the ratio of small HDL subfraction and PGRN, while significant negative correlations were found between the ratio of large HDL subfraction and PGRN both in the whole study population and in HeFH patients. PGRN was predicted by sVCAM-1, logTNFα and the ratio of small HDL subfraction. After 6 months of ALA treatment of diabetic patients with peripheral neuropathy, serum PGRN levels were significantly increased and CPT values were significantly improved. Furthermore, there were significant positive correlations among TNFα, sICAM-1, and PGRN levels both before and after ALA treatment. A significant negative correlation was observed between the improvements in CPT and the PGRN levels. Furthermore, sICAM-1 levels were an independent predictor of PGRN levels in diabetic patients with peripheral neuropathy. The strong correlations between HDL subfractions, inflammatory markers and PGRN suggest that PGRN may exert its anti-atherogenic effect in HeFH through the alteration of HDL composition and the amelioration of inflammation rather than through decreasing oxidative stress. Furthermore, changes in serum PGRN levels indicate that ALA treatment may have beneficial effects on endothelial function and neuronal inflammation in diabetic patients with peripheral neuropathy. Further studies are needed to clarify the role of PGRN in regulating the atherosclerotic process in HeFH and the importance of PGRN in neuronal repair among patients with diabetic neuropathy. Understanding the role of PGRN in athero-inflammation and neuronal repair may alter our therapeutic strategy for patients with familial hypercholesterolemia and diabetic patients with peripheral neuropathy.