A cink és a BGP-15, mint potenciális inhibitorok a vaszkuláris simaizomsejtek magas glükóz és prolil-hidroxiláz inhibitor indukált kalcifikációjában

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorBalla, József
dc.contributor.authorNagy, Annamária
dc.contributor.departmentLaki Kálmán Doktori Iskolahu
dc.contributor.submitterdepDebreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Belgyógyászati Intézet
dc.date.accessioned2023-02-03T06:40:59Z
dc.date.available2023-02-03T06:40:59Z
dc.date.created2023
dc.date.defended2023-02-17
dc.description.abstractA vaszkuláris kalcifikáció elsődleges induktora a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megfigyelhető ásványi,- és csontanyagcsere zavar. Pontos mechanizmusa még nem ismert, így nem áll a klinikusok rendelkezésére olyan gyógyszeres terápia, mellyel visszafordítható lenne ez a patofiziológiás folyamat. Munkánk során azt vizsgáltuk, hogy milyen tényezők gyorsíthatják fel a vaszkuláris kalcifikációt, és milyen potenciális inhibitorok lehetnek, amelyek visszaszoríthatják ezt a folyamatot. Kutatásaink során vizsgáltuk a cink lehetséges szerepét a magas Pi és/vagy PHI-indukált VSMC oszteoblaszt irányú transzformációjában. Kimutattuk, hogy a PHI a folyamatos HIF aktiváció eredményeként fokozza a vaszkuláris simaizomsejtek Pi-mediált kalcifikációját, melyet a cink dózisfüggő módon gátolt. A cink hatására az oszteoblaszt specifikus gének expressziója (BMP 2, Msx-2, Sp7/Osx) csökkent, míg a simaizomsejtekre jellemző markerek (ACTA 2, TGLN) expressziója a kontroll szinten maradtak. A hemodializálált és carotis műtét előtt álló betegek csökkent plazma cink koncentrációja arra enged következtetni, hogy a cinknek nagy jelentősége lehet az érbetegségek megelőzésében in vivo. Az ásványi anyagok diszregulált metabolizmusa mellett a hiperglikémiának is szerepe van a vaszkuláris kalcifikáció progressziójában. Munkánk során kimutattuk, hogy magas glükóz (11 mM) hatására a Pi-indukált oszteoblaszt irányú transzdifferenciáció fokozódik a vaszkuláris simaizomsejtekben a normál glükózhoz (5,5 mM) képest. Az általunk optimalizált in vitro kalcifikációs modellen a BGP-15 hatását vizsgálva azt az eredményt kaptuk, hogy a BGP-15 dózisfüggő módon csökkenti az oszteogén gének (BMP-2, KLF-5, Msx-2, PDK-4) expresszióját és a KLF-5, Msx-2, Osx fehérjék nukleáris transzlokációját normál-, és magas glükózkoncentráció mellett is. Kutatási eredményeink összegzéseként elmondható, hogy a CKD-s betegeknél alkalmazott PHI kezelés mellett kiemelt jelentősége van a vaszkuláris kalcifikáció nyomon követésének, a plazma cink koncentráció monitorozásának és az cink szupplementációnak. Emellett a BGP-15 antidiabetikus hatása mellett potenciális gyógyszer jelölt lehet a diabetes asszociált vaszkuláris megbetegedések terápiájában is. The major inducer of vascular calcification is the disorder of mineral and bone metabolism in patients with chronic renal failure. Its exact mechanism is not clear yet, so there is no available drug therapy for clinicians to reverse this pathophysiological process. In our study we investigated the factors that may accelerate vascular calcification and the potential inhibitors that may inhibit this process. In our research we investigated the possible role of zinc in the osteoblast transformation of VSMCs induced by high Pi and / or PHI. We demonstrate that PHI enhances Pi-mediated calcification of vascular smooth muscle cells as a result of continuous HIF activation which is inhibited by zinc in a dose-dependent manner. Zinc decreased the expression of osteoblast specific genes (BMP-2, Msx-2, Sp7 / Osx), while the expression smooth muscle cell-specific markers (ACTA-2, TGLN) remained at the control level.Decreased plasma zinc levels in patients undergoing hemodialysis and undergoing carotid surgery suggest that zinc may be of great importance in the prevention of vascular disease in vivo.In addition to the dysregulated metabolism of minerals, hyperglycemia also plays role in the progression of vascular calcification. We have shown that high glucose (11 mM) increases Pi induced osteoblast transdifferentiation in vascular smooth muscle cells compared to normal glucose (5,5 mM). Examining the effect of BGP-15 in our optimized in vitro calcification model we found that BGP-15 reduced the expression of osteogenic genes (BMP-2, KLF-5, Msx-2, PDK-4) in a dose-dependent manner and the nuclear translocation of KLF-5, Msx-2, Osx proteins at both normal and high glucose concentrations. The result of this study demonstrate that in addition to PHI treatment in patients with CKD zinc plasma levels and stage of vascular calcification should be closely monitored and zinc supplementation might be considered. In addition to the antidiabetic effect of BGP-15, it may be a potential drug candidate for the treatment of diabetes-associated vascular disease.
dc.description.correctorhbk
dc.format.extent65 oldal
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/2437/345411
dc.language.isohu
dc.subjectvaszkuláris kalcifikáció
dc.subjectkrónikus veseelégtelenség
dc.subjectcink
dc.subjectoszteoblaszt transzdifferenciáció
dc.subjectprolil-hidroxiláz inhibitor
dc.subjectBGP-15
dc.subjecthiperglikémia
dc.subjectvascular
dc.subjectcalcification
dc.subjectchronic kidney disease
dc.subjectzinc
dc.subjectosteoblast transdifferentiation
dc.subjectprolyl-hidroxilase inhibitor
dc.subjectBGP-15
dc.subjecthyperglycemia
dc.subject.disciplineElméleti orvostudományok
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleA cink és a BGP-15, mint potenciális inhibitorok a vaszkuláris simaizomsejtek magas glükóz és prolil-hidroxiláz inhibitor indukált kalcifikációjában
dc.title.translatedZinc and BGP-15 as potential inhibitors of vascular smooth muscle cell calcification induced by high glucose and prolyl hydroxilase inhibitor
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nem elérhető
Név:
Meghívó_titkositott.pdf
Méret:
97.46 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Nagy Annamária_angol tezis_titkositott.pdf
Méret:
919.43 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Nagy Annamária_ertekezes_titkositott.pdf
Méret:
4.74 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Nagy Annamária_magyar tezis_titkositott.pdf
Méret:
1.21 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nem elérhető
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Laki Kálmán Doktori Iskola