A faggyúmirigy, a haj follikulusokkal együtt, a pilosebaceus egység alkotója, melynek elsődleges feladata a szébum termelés. Az intenzív szébum termelés valamint a szébum lipid összetételének változása kulcsfontosságú szerepet játszik olyan gyulladásos bőrbetegségek kialakulásában, mint az akné vagy az atópiás dermatitis. Különböző receptorokon (TLR2, TLR4 és TLR6) keresztül, a faggyúmirigy számos pro-és anti-inflammatórikus citokin (IL- 6 és 10), kemokin (IL-8), antimikrobiális lipid és peptid termelődését szabályozza. A zsírszövet gyulladásos hatásának közvetítésében központi szerepet betöltő adipokinek, mint pl. az IL-6, MCP-1, TNF-α, leptin vagy az adiponektin, olyan kisméretű bioaktív molekulák, melyek immunrendszerre kifejtett hatása számos sejttípusban került leírásra. Ezek közül az IL-6-ról, illetve a TNF-α-ról már bebizonyosodott, hogy a zsírszövethez hasonlóan a faggyúsejtek is képesek termelni, felvetve, hogy ezeken a fehérjéken keresztül a zsírszövethez hasonlóan a faggyúsejtek is képesek gyulladást iniciálni illetve modulálni. Munkacsoportunk az adipokinek szisztémás analízise során azt a megfigyelést tette, hogy a faggyúsejtek számos egyéb adipokint is képesek termelni. Kísérleteink során megvizsgáltuk, milyen stimulusok képesek szabályozni illetve felszabadítani a faggyúsejtekből az IL-6-ot, adiponektint, leptint, resistint, serpin E1-et és visfatint. Munkánkat szöveti preparátumokon, illetve SZ95 sejtkultúrán végeztük, olyan sejtkezeléseket használva, melyek dermális jelenléte ismert: gyulladásos stimulusok (TLR1/2 [PAM3CSK4] és 4 [LPS] aktivátorok) valamint terápiásan használt zsír (13CRA). Ezen stimulusok hatására a gén expresszió szintjén figyeltünk meg változásokat az IL-6, adiponektin, leptin, serpin E1 és visfatin esetében, mely eredményt ELISA módszerrel fehérje szinten is megerősítettünk. Ezek után figyelmünket a leptinre fordítottuk, ugyanis ez volt az az adipokin, melynek termelődése indukálható volt a fent említett stimulusok hatására.

A leptin, biológiailag aktív receptorán keresztül a szervezet energia háztartásának modulálásán kívül, számos sejttípusban (makrofágok, dendritikus sejtek, T- és B limfociták, keratinociták) képes immunválaszt szabályozni. Normál és aknés bőrmintában, valamint SZ95 sejtvonalon egyaránt azonosítottuk, hogy a biológiailag aktív, hosszú izoformájú leptin receptor kifejeződik a faggyúsejtekben, relevánssá téve a leptin faggyúsejtekre gyakorolt hatásának vizsgálatát. Munkacsoportunk kimutatta, hogy SZ95 faggyúsejtekben leptin kezelés hatására egyrészt megnő a lipid cseppek mérete és megváltozik a lipid összetétel, másrészt különböző gyulladásos mediátorok termelődésében szerepet játszó enzimek (COX2 és 5- LOX) expressziója indukálódik. A leptin fokozza továbbá a pro-inflammatórikus IL-6 és IL-8 citokinek mRNS és fehérje szintű expresszióját, valamint a STAT3 és az NF-κB útvonalak aktiválódását eredményezi, mellyel sejtszinten kapcsolja össze a zsíranyagcserét a gyulladással. Eredményeink arra utalnak, hogy a faggyúmirigy az általa termelt adipokineken keresztül nem csak célpontja lehet a bőrben a különböző gyulladásos folyamatoknak, hanem annak iniciálója és modulálója is.

Sebaceous glands and hair follicles form together the pilosebaceus units, whose primary function is the production of sebum. While an altered lipid composition associated with an increased excretion of sebum is one of the most important factors in the development of acne, on the other hand, its impaired production has been proposed to be a key feature in atopic dermatitis. Sebaceous glands also play a central role in skin inflammation. Pattern recognition receptors such as TLR2 and TLR4 are expressed in sebocytes, and their activation increases the secretion of both pro- and anti-inflammatory cytokines (IL-6 and IL-10 respectively), chemokines (IL-8), antimicrobial lipids, peptides, periglandular peptides and neuropeptides. Altogether, besides being important players in the regulation of skin homeostasis, sebocytes represent an interesting cell type that links lipid metabolism with inflammation at a cellular level, a key feature that is also a hallmark of adipocytes. Adipokines, i.e. proteins that are synthesized and secreted primarily by adipocytes in response to various stimuli, include IL-6 and other small molecular weight bioactive proteins such as adiponectin, resistin, leptin, serpin E1, visfatin, apelin, chemerin, RBP4, and MCP-1. Due to their different biological properties and diverse cellular targets adipokines are involved in a wide array of (patho)physiological processes and are responsible for mediating the inflammatory effects of the adipose tissue in the local tissue environment as well as to different organs via circulation. Based on the already characterized similarities between adipocytes and sebocytes, it was reasonable to suppose that adipokines might also be produced and secreted by sebocytes and to design studies to elucidate if these proteins, as important inflammatory mediators of adipocyte biology, could be integrated into SG biology. Therefore, in this work we aimed to identify sebocytes as possible sources of adipokines within the human skin by showing the presence of different inflammatory adipokines in SGs of various histological specimens. Sebaceous glands in all examined samples expressed

adiponectin, IL-6, resistin, leptin, serpin E1 and visfatin, but not apelin, chemerin, RBP4 and MCP-1. Confirming the presence of the detected adipokines in the human SZ95 sebaceous gland cell line we further characterized their expression and secretion patterns under different stimuli by using TLR1/2 and 4 activators, or by 13CRA, a key anti-acne agent. With the exception of resistin, the expression of all of the detected adipokines (adiponectin, IL-6, leptin, serpin E1 and visfatin) could be further regulated at the level of gene expression, showing a close correlation with the secreted protein levels. In our work, with the detection of the active, full-length form of leptin receptor in human sebaceous glands and in cultured human SZ95 sebocytes we also provided evidence that SGs are not just the sources but are also possible targets for adipokines. The treatment of SZ95 sebocytes with leptin led to an enlargement of intracellular lipid bodies, increased the ratios of unsaturated/saturated fatty acids and decreased vitamin E levels. Further supporting a pro- inflammatory role, leptin induced COX-2 and 5-LOX expression in SZ95 sebocytes and augmented the production of IL-6 and IL-8 cytokines. Upon leptin treatment, STAT3 and NF- κB pathways were activated indicating that these known leptin signalling pathways are active in human sebocytes. Our results suggest that sebocytes are not simply targets of inflammation but may exhibit initiatory and modulatory roles in the inflammatory processes of the skin through the expression and secretion of adipokines.