A trombin generáció prognosztikai értéke különböző klinikai kórképekben

Abstract

A trombin generációs teszt (TGT) hipo- és hiperkoagulabilitást is jelző, globális hemosztázis teszt, mely ígéretes lehet a jövőben különböző klinikai állapotokban a hemosztázis egyensúlyának megítélésére. Rutin diagnosztikai alkalmazásának egyelőre számos limitációja van, beleértve a standardizáció hiányát, valamint a teszt diagnosztikus, ill. prediktív értékére vonatkozó limitált adatokat egyes kórképekben. Célunk volt megvizsgálni, hogy a TGT hasznos vizsgálat lehet-e intracerebrális vérzést (ICH) szenvedett betegek rövid- illetve hosszútávú kimenetelének előrejelzésére. Vesetranszplantált betegek esetén feltételeztük, hogy az anti-HLA donor specifikus antitestek (DSA-k) jelenléte endotélkárosodást okoz, és az így kialakuló hiperkoagulabilitás detektálható TGT-vel, segítve az antitest mediált rejekció (ABMR) korai felismerését. Két prospektív, obszervációs tanulmányt végeztünk, 87 ICH beteg és 164 egészséges kontroll, ill. 27 DSA+ és 16 DSA‒ vesetranszplantált beteg bevonásával. A TGT-t beválogatáskor, ill. vesetranszplantált betegekben 6 hónap múlva is elvégeztük, meghatározva a lag time, peak thrombin, endogén trombin potenciál (ETP) ill. time to peak paramétereket. Az ICH betegek rövid- ill. hosszútávú kimeneteleit a 14. napon, ill. a 3. hónap végén határoztuk meg az NIHSS ill. a módosított Rankin skálák (mRS) segítségével. Vesetranszplantált betegekben 6 hónap elteltével ismételtük a graft állapotát tükröző, immunológiai és speciális hemosztázis teszteket (von Willebrand faktor: VWF, FVIII aktivitás, szolubilis E és P szelektin, alvadék lízis teszt, komplement C3, C4). A peak thrombin szignifikánsan magasabb volt ICH betegekben a kontrollokhoz képest, ill. kedvezőtlen kimenetel (mRS 2-6) esetén. A statisztikailag optimális küszöbérték (339,1 nM) mellett a peak thrombin szenzitivitása és specificitása az mRS 2-6 kimenet előrejelzésére 80,8 ill. 64,7%-nak adódott. Logisztikus regressziós modellben az NIHSS és a peak thrombin bizonyultak a kedvezőtlen kimenetel független előrejelzőjének. Vesetranszplantált DSA+ betegekben az ETP szignifikánsan magasabb volt a DSA‒ csoporthoz képest, mely 6 hónappal később is fennállt. A DSA szintek pozitívan korreláltak az ETP-vel, míg a tacrolimus szintek negatívan korreláltak az ETP ill. VWF/FVIII szintekkel. Konklúzió: ICH betegekben emelkedett trombin generációt mutattunk ki egészséges kontrollokhoz képest. Eredményeink alapján a betegek felvételekor mért TGT hasznos lehet az ICH kimenetelének előrejelzésében. DSA+ vesetranszplantált betegekben emelkedett mértékű trombin generációt mutattunk ki DSA‒ betegekhez képest. Eredményeink alapján felmerül, hogy a DSA-k jelenlétéhez társuló hiperkoagulabilitás mikrovaszkuláris obstrukciók révén hozzájárulhat az ABMR patomechanizmusához, melynek igazolására további vizsgálatok szükségesek. The thrombin generation test (TGT) is a global haemostasis test indicative of both hypo- and hypercoagulability and may be a promising method for assessing haemostasis balance in various clinical conditions in the future. The diagnostic application of routine has several limitations, including lack of standardisation and limited data on the diagnostic or predictive value of the test in some pathologies. We aimed to investigate whether TGT can be a useful test for predicting outcomes in patients with intracerebral haemorrhage (ICH). We hypothesized that in kidney transplant recipients, the presence of anti-HLA donor specific antibodies (DSAs) causes endothelial damage and the resulting hypercoagulability can be detected by TGT, which may help in the early detection of the development of antibody-mediated rejection (ABMR). Two prospective observational studies were performed, including 87 patients with ICH and 164 healthy controls, and 27 DSA+ and 16 DSA– renal transplant patients. TGT determination was performed at the time of enrolment in all groups and 6 months later in renal transplant patients, determining lag time, peak thrombin, endogenous thrombin potential (ETP) and time to peak parameters. Short- and long-term outcomes of ICH patients were determined at day 14 and at the end of month 3, respectively, using the NIHSS and the modified Rankin scales. In renal transplant patients, graft evolution, immunological and specific haemostasis tests (von Willebrand factor: VWF antigen, FVIII activity, soluble E and P selectin, clot lysis assay, complement C3 and C4 levels) were repeated after 6 months. Results: Peak thrombin was significantly higher in patients with ICH compared to controls and in patients with unfavourable outcome (mRS 2-6). At the statistically optimal threshold (339.1 nM), the sensitivity and specificity of peak thrombin to predict mRS 2-6 outcome were 80.8 and 64.7%, respectively. In a logistic regression model, NIHSS and peak thrombin parameters were the only independent predictors of adverse outcomes. Estimated bleeding volume at day 90 showed a significant positive correlation with ETP and peak thrombin. ETP was significantly higher in transplanted DSA+ patients compared to the DSA– group, which persisted 6 months later. The degree of anti-HLA II DSA positivity showed a positive correlation with ETP, whereas tacrolimus levels were negatively correlated with ETP and VWF/FVIII levels. Conclusions: Elevated levels of thrombin generation were detected in patients with ICH compared to healthy controls. Our results suggest that the TGT test may be useful in predicting the outcome of ICH. In patients with anti-HLA class II DSAs, TGT was significantly increased as compared to DSA– kidney transplant recipients. Hypercoagulability, associated with the presence of DSAs, may potentially contribute to the pathomechanism of ABMR, warranting future prospective studies.