A protein foszfatáz-1 aktiválási és gátlási mechanizmusainak szerepe sejtfolyamatok szabályozásában

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorKiss, Andrea
dc.contributor.authorTóth, Emese
dc.contributor.authorvariantTóth, Emese
dc.contributor.departmentMolekuláris orvostudomány doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Vegytani Intézet
dc.date.accessioned2022-03-24T13:27:59Z
dc.date.available2022-03-24T13:27:59Z
dc.date.created2022hu_HU
dc.date.defended2022-04-11
dc.description.abstractA protein foszfatáz-1 (PP1) és -2A (PP2A) enzimek számos sejtfolyamat, mint a sejtciklus, differenciáció vagy az apoptózis szabályozásában is részt vesznek, azonban ezen folyamatokban betöltött funkciójuk még nem minden részletében tisztázott. Kísérleteink során a PP1 enzimcsaládba tartozó miozin foszfatáz (MP) szerepét tanulmányoztuk leukémia eredetű THP-1 sejtek daunorubicinnel szembeni érzékenységére, illetve a monociták makrofág irányú differenciációjára. Emellett a Lim kináz-2 1-es izoformájának PP1 gátló szerepét vizsgáltuk, amely a foszfatázok gátlásának újonnan leírt mechanizmusa. Leírtuk, hogy a zöld tea polifenol EGCG a 67 kDa laminin receptoron keresztül a MP aktiválása révén a fokozza a leukémiás sejtek daunorubicinnel (DNR) szembeni érzékenységét, melyet a MP tumorszupresszor szubsztrátjainak, a retinoblasztóma és merlin fehérjék defoszforilációja révén fejti ki. A MP aktiválása emellett gátolta a monociták PMA-, illetve D vitamin-indukált differenciációját, ami a sejtek csökkent letapadási képességében és a CD11b sejtfelszíni marker csökkent expresziójában nyilvánult meg. A differenciáció gátló hatás a miozin könnyűlánc defoszforilációjának tulajdonítható, amely az aktomiozin átrendeződés kulcsfontosságú fehérjéje. Mindemellett a Lim kináz 2 1-es izoformáját a PP1 foszforiláció-függő inhibitoraként azonosítottuk, amely folyamatban a Thr596 oldallánc, valamint a Rho kináz szerepét bizonyítottuk. Eredményeink hasznos új információkkal szolgálhatnak a daganatos sejtek kemoterápiás szerekkel szembeni érzékenységének fokozását célzó terápiás lehetőségek fejlesztéséhez, lehetővé tehetik az alkalmazott szerek dózisának csökkentését, ezáltal a mellékhatások előfordulási gyakorisága vagy súlyossága mérsékelhető. Emellett a MP új célpontja lehet a túlzott makrofág differenciációval járó megbetegedések, például az érelmeszesedés terápiájának is.hu_HU
dc.description.abstractThe protein phosphatase-1 (PP1) and -2A (PP2A) enzymes are involved in the regulation of many cellular processes, such as cell cycle, differentiation and apoptosis, however their function has not been revealed in details in these processes. Our studies has been focused on the role of myosin phosphatase (MP), a member of the PP1 enzyme family, on the sensitivity of leukemia-derived THP-1 cells to daunorubicin and on macrophage differentiation. In addition, we investigated the PP1 inhibitory function of the Lim kinase-2v1 protein, which may be a newly described potential mechanism of phosphatase inhibition. We described, that the green tea polyphenol EGCG enhances the sensitivity of leukemic cells to daunorubicin (DNR) through activation of MP via the 67 kDa laminin receptor, which is mediated by dephosphorylation of MP's tumor suppressor substrates, retinoblastoma and merlin proteins. In addition, MP activation inhibited PMA- and vitamin D-induced differentiation of monocytes, which was reflected in reduced cellular adhesion and decreased expression of the cell surface marker CD11b. The inhibitory effect on differentiation was attributed to dephosphorylation of myosin light chain, a key protein in actomyosin rearrangement. In addition, the Lim kinase-2v1 was identified as a phosphorylation-dependent inhibitor of PP1. We described the role of Thr596 residue and Rho kinase in this process. Our results may provide useful information for the development of chemosensitivity enhancing therapies and may allow a reduction in the dose of the agents used, thereby reducing the incidence or severity of side effects. In addition, MP may also be a novel target for the therapy of excessive macrophage differentiation-associated diseases, like atherosclerosis.hu_HU
dc.format.extent85hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/329479
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectmiozin foszfatázhu_HU
dc.subjectkemoszenzitizációhu_HU
dc.subjectmyosin phosphatasehu_HU
dc.subjectchemosensitivityhu_HU
dc.subjectmakrofág differenciációhu_HU
dc.subjectmacrophage differentiationhu_HU
dc.subjectEGCGhu_HU
dc.subjectdaunorubicinhu_HU
dc.subject.disciplineElméleti orvostudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleA protein foszfatáz-1 aktiválási és gátlási mechanizmusainak szerepe sejtfolyamatok szabályozásábanhu_HU
dc.title.translatedThe role of protein phosphatase-1 activation and inhibition mechanisms in the regulation of cellular processeshu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nem elérhető
Név:
Toth_Emese_ertekezes.pdf
Méret:
2.46 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Tóth Emese Értekezés
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Toth_Emese_angol_tezis.pdf
Méret:
483.64 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Tóth Emese angol tézis
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Toth_Emese_meghivo.pdf
Méret:
120.87 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Tóth Emese meghívó
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Toth_Emese_magyar_tezis.pdf
Méret:
479.8 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
tézis - magyar
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nem elérhető
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Molekuláris Orvostudomány Doktori Iskola