Betegség követés molekuláris markerekkel vastagbél adenocarcinomában

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorMéhes, Gábor
dc.contributor.authorBádon, Emese Sarolta
dc.contributor.departmentKlinikai Orvostudományok Doktori Iskolahu
dc.contributor.submitterdepÁltalános Orvostudományi Kar
dc.date.accessioned2024-02-19T16:00:01Z
dc.date.available2024-02-19T16:00:01Z
dc.date.created2023
dc.date.defended2024-03-05
dc.description.abstractA vastagbéldaganat a harmadik leggyakrabban diagnosztizált és a második leggyakoribb halálos kimenetelű megbetegedés. A korai diagnózis felállítása, a szövettani típus és a molekuláris profil meghatározása, ezen belül a KRAS variánsok vizsgálata kulcsfontosságú a személyre szabott terápiás döntéshozatalban. A prediktív mutációs profil vizsgálatára a sokszor nehezen kivitelezhető biopsziás és rebiopsziás mintavétellel ellentétben a vérplazmából nyert szabad DNS (cfDNS) analízise nyújthat alternatívát. Ennek előnye továbbá, hogy lehetővé teszi a rosszindulatú daganat valós idejű genetikai elemzését, a heterogenitás követését, a terápiás válasz nyomon követését és a korai recidíva kimutatását. A géneltérések mellett kiemelten fontos a hypoxiás szöveti környezetben bekövetkező adaptációs mechanismusok feltérképezése is. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a karboanhidráz IX (CAIX) hypoxiás marker számos más jelátviteli útvonallal és mechanizmussal is kölcsönhatásba léphet, melyek a jelek szerint befolyásolják a daganatos sejtek besugárzásra és kemoterápiára adott válaszát. Célkitűzésünk a MAPK útvonalban szerepet játszó KRAS onkogén mutációs státusz vizsgálata új generációs szekvenálással, reverz hibridizációs módszerrel (StripAssay) a kezelés különböző időpontjaiban, cfDNS-ből, illetve tumorszövetből izolált DNS-ből. Továbbá a terápiás hatékonyság szempontjából ugyancsak előremutató a daganatok hypoxia adaptációját jelző CAIX fehérje expresszió vizsgálata is. Ennek elemzésére került sor a tumor proliferációs aktivitás, regresszió, KRAS mutációs státusz és a betegek túlélésének függvényében, amit mind core-biopsziás, mind sebészi tumormintákon elvégeztünk. Eredményeink azt mutatták, hogy a multiplex primer daganatok gyakran eltérő genetikai profillal rendelkeznek, ezért csakúgy, mint áttéteiket célszerű külön entitásként kezelni, eltérő terápiás potenciáljuk miatt. Ezt jól tükrözik az eltérő KRAS szubklónok egyes tumoros területekben, illetve ezek eltűnése, újak megjelenése a terápia során. A vérből izolált cfDNS genetikai monitorozása prediktív génvariánsok jelenlétét igazolhatja. Alkalmas például az anti-EGFR terápiával szembeni, vagy más gyógyszer rezisztencia előrejelzésére. A kezeletlen daganatok CAIX expressziója a biopsziás és a sebészeti minták között korrelációt mutat. Mind kezelés előtt, mind neoadjuváns kezelés után a CAIX expresszió mértéke és a tumor mutáns KRAS státusza között szignifikáns pozitív kapcsolat van. Következtetésünk szerint az aktiváló KRAS mutációk lényeges szerepet játszhatnak a végbéltumorsejtek anyagcseréjének és rezisztenciájának szabályozásában. Továbbá az alacsony tumor regressziós grádussal rendelkező betegek esetében a CAIX magas kifejeződése a kezelés utáni szövetmintákban is megfigyelhető volt, ebből kifolyólag a CAIX potenciálisan hasznos lehet a preoperatív kezelést túlélő tumoros területek jellemzésére. Colon cancer is the third most commonly diagnosed and the second most common cause of death. Early diagnosis, determination of histopathological type, and molecular profiling, including the examination of KRAS variants, are crucial for personalized therapeutic decision-making. The analysis of cell-free DNA (cfDNA) extracted from plasma, unlike the often challenging biopsy and rebiopsy sampling for predictive mutation profiling, can provide an alternative. Furthermore, it allows for real-time genetic analysis of malignant tumors, monitoring heterogeneity, tracking therapeutic responses, and detecting early recurrence. Exploring adaptive mechanisms in the hypoxic tissue environment is also of paramount importance. Recent studies indicate that carbonic anhydrase IX (CAIX), a hypoxic marker, can interact with numerous signaling pathways and mechanisms, affecting the response of cancer cells to radiation and chemotherapy. Our goal was to investigate the mutational status of the KRAS oncogene, which plays a crucial role in tumor development, using next-generation sequencing at various treatment time points, DNA isolated from cfDNA, and tumor tissue DNA. Additionally, the examination of CAIX protein expression, indicating tumor hypoxia adaptation, is also promising for therapeutic efficacy. This analysis was performed in relation to tumor proliferation activity, regression, KRAS mutation status, and patient survival, using both core biopsy and surgical tumor samples. Our results showed that multiplex primary tumors often have different genetic profiles, and therefore, similar to metastases, they should be treated as separate entities due to their distinct therapeutic potential. This is well-reflected in the different KRAS subclones in some tumor areas, as well as their disappearance and appearance during therapy. Genetic monitoring of cfDNA isolated from blood can confirm the presence of predictive gene variants, suitable, for example, for predicting resistance to anti-EGFR therapy or other drug resistance. The CAIX expression in untreated tumors shows correlation between biopsy and surgical samples. Both before and after neoadjuvant treatment, there is a significant positive relationship between the degree of CAIX expression and the tumor's mutant KRAS status. In conclusion, activating KRAS mutations may play a significant role in regulating the metabolism and resistance of rectal tumor cells. Moreover, in patients with a low tumor regression grade, high CAIX expression was observed in post-treatment tissue samples, suggesting that CAIX could potentially be useful for characterizing surviving tumor areas after preoperative treatment.
dc.format.extent106 oldal
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/2437/366600
dc.language.isohu
dc.language.isoen
dc.subjectVastagbéltumor
dc.subjectvégbéltumor
dc.subjecttöbbszörös primer vastagbéldaganat
dc.subjectmultiplex metsztázisok
dc.subjectMAPK útvonal
dc.subjectKRAS mutáció
dc.subjectliquid biopszia
dc.subjectcfDNS
dc.subjectgenetikai heterogenitás
dc.subjectszemélyre szabott terápia
dc.subjecthypoxiás sterssz és adaptáció
dc.subjectkarboanhidráz IX
dc.subject.disciplineKlinikai orvostudományokhu
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleBetegség követés molekuláris markerekkel vastagbél adenocarcinomában
dc.title.translatedMonitoring disease with molecular markers in patients with colorectal adenocarcinoma
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nincs kép
Név:
Értekezés.pdf
Méret:
6.79 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nincs kép
Név:
Magyar nyelvű tézis.pdf
Méret:
1.45 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nincs kép
Név:
Angol nyelvű tézis.pdf
Méret:
1.56 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nincs kép
Név:
Meghívó.pdf
Méret:
250.2 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nincs kép
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola