Bevezetés:

Infertilitásról - az Egészségügyi Világszervezet (WHO) definíciója szerint – akkor beszélünk, amikor egy pár (ahol a pár női tagja 35 évnél fiatalabb) rendszeres, védekezés nélküli nemi életet él, ennek ellenére egy éven belül nem jön létre a kívánt terhesség. A WHO adatai alapján a világon a párok több, mint 15%-a szenved meddőségtől, míg a Központi Statisztikai Hivatal (KSH) adatszolgáltatása szerint Magyarországon a házaspárok megközelítőleg 20%-a szembesül a terhesség vállalásának nehézségével, melynek hátterében több tényező állhat. Női oldalról az IVF legfőbb indikációja és egyben a meddőség leggyakrabban előforduló és definitív oka a petevezetékek okklúziója. Tuba eredetű infertilitásról beszélünk kétoldali kürtokklúzió vagy teljes hiányuk esetén. Pozitív átjárhatósági vizsgálati eredmény birtokában, (ha mindkét oldali petevezeték lezártnak bizonyul) megoldásként az asszisztált reprodukciós technikák (in vitro fertilizáció) mellett lehetőségként felmerül a rekonstrukciós reproduktív sebészet lehetősége, azaz a kürtök újra átjárhatóvá tétele. A műtétek eredményessége azonban nem haladja meg az in vitro fertilizációs technikák sikerességét, mindemellett pszichés, anyagi és fizikális megterhelést jelenthetnek a páciensek részére. Ezért hatványozottan fontos, hogy a kürtátjárhatósági vizsgálatok kiválasztása a lehető legnagyobb pontossággal történjen, az álpozitív eredményeket csökkentve és ezáltal a felesleges beavatkozások számát is.

Célkitűzés:

Célunk, a jelen értekezés alapjául szolgáló kutatások során a modern meddőségi kivizsgálás újabb aspektusainak ismertetése, jelentősége, aktualitása a tudományágon belül, ezek összehasonlítása, és esetlegesen egyes határterületek bevonásával újabb eljárások kifejlesztése, vagy a meglévő technikák modernizálása volt. Az ezzel foglalkozó szakirodalomban számos olyan területet írtak le, amelyek még csak feltételezések vagy nem elég részletesek (összenövések, uterus és tuba kontrakciók…stb.), de nagyban befolyásolják a módszerek eredményességét. Munkacsoportunk által vizsgált két indirekt és egy direkt módszer, melyek értekezésem fő tárgyát képzik:

1. Új minimál invazív eljárások a petevezetők vizsgálatában

• buborék jel prediktív értéke hiszteroszkópia során: az irodalomban korábban már leírásra került a meddőségi kivizsgálás keretein belül végzett HSC-LSC során észlelt indirekt buborék-jel. Ez a mellékleletként észlelt jelenség indirekt módon utalhat a petevezetékek átjárhatóságára.

1. Ismert módszerek módosítása jobb eredmények elérésének céljából

• HSSG (hisztero-szalpingoszcintigráfia) SPECT-CT-vel kiegészítve: a petevezeték- átjárhatóság egyik indirekt vizsgálómódszere az izotópos kürtátjárhatósági vizsgálat (kürtszcintigráfia, HSSG), melyet SPECT CT vizsgálattal kiegészítve alkalmaztunk a gyakorlatban.

1. Office hiszteroszkópia során végzett szelektív pertubáció eredményeinek vizsgálata:

• ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy értékeljük a szelektív petevezeték kanülálást és a kromopertubáció eredményeit szubfertilis nőknél office hiszteroszkópia során. Eredményeink:

1. Indirekt buborék-jel vizsgálata hiszteroszkópia során Ezt a prevalencia vizsgálatot 2015. december 1. és 2016. december 31. között a Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján végeztük. A vizsgálatban 61 nőbeteg vett részt. A tanulmányt a Helyi Etikai Bizottság hagyta jóvá, illetve a STROBE tanulmány és a Helsinki Nyilatkozat alapján készült. Minden beavatkozás komplikációmentesen zajlott. A betegek átlagos életkora 32,0 ± 4,36 év, átlagos testtömeg indexük (BMI) 22,7 ± 4,19 kg/m2 volt. A vizsgálat indikációját primer vagy szekunder sterilitás képezte. Az átlagos meddő periódus időtartama 29,4 hónap volt. A kezdő lépés diagnosztikus hiszteroszkópia volt. Mindkét oldali tubaszájadékot azonosítottuk, így a légbuborékok mozgása megbízhatóan értékelhető volt. Az indirekt buborék-jel módszer alapján a 61 vizsgált alany összesen 122 kürtjéből 36 (29,5%) esetben volt elzáródva a jobb oldali petevezeték, és 33 (27%) esetben volt elzáródva a bal oldali. A referencia módszer (LSC-CHT) 57 (46,7%) elzáródott petevezetéket igazolt. Ez alapján értékeltük a hiszteroszkópia során észlelt indirekt buborék-jel specificitását, szenzitivitását, pozitív (PPV) és negatív prediktív értékét (NPV). Nem találtunk bizonyítékot a kor, a magasság, a súly, valamint a BMI különbségére az indirekt buborék-jel kategóriák között, azonban megfigyelhető volt, hogy a laparoszkópos kromohidrotubáció során átjárhatónak bizonyult kürtök csoportjában szignifikánsabb fiatalabb volt az életkor és alacsonyabb volt a BMI ahhoz a csoporthoz képest, ahol a petevezetékek lezártak voltak. Kereszttáblák segítségével kiszámítottuk a specificitást, szenzitivitást, pozitív (PPV) és negatív prediktív értéket (NPV) indirekt buborék-jel esetén, referenciaként a laparoszkópos kromohidrotubációt véve. A buborék-jel szenzitivitása 73.2 % (57.1-85.8 %, 95 % CI), specificitása 70 % (45.7-88.1 %, 95 % CI), pozitív prediktív értéke 83.3 % (67.2-93.6 %, 95 % CI), negatív prediktív értéke 56 % (34.9-75.6 %, 95 % CI) volt bármely petevezeték átjárhatósága esetén. Annak érdekében, hogy a buborék-jel osztályozási módszerét részletesebben le tudjuk írni, az analízist megismételtük kürtönként. A bal oldalon a szenzitivitás 65.6 % (46.8-81.4 %, 95 % CI) a specificitás 75.9 % (56.5-89.7 %, 95 % CI), a pozitív prediktív érték 75 % (55.1-89.3 %, 95 % CI) a negatív prediktív érték 66.7 % (48.2-82.0 %, 95 % CI) volt. A jobb oldali petevezeték esetén gyengébb eredmények születtek: a szenzitivitás 48.5 % (30.8-66.5 %, 95 % CI), a specificitás 67.9 % (47.6-84.1 %, 95 % CI), a pozitív és a negatív prediktív érték pedig 64 % (42.5-82.0 %, 95 % CI) és 52.8 % (35.5-69.6 %, 95 % CI) volt.
2. Hiszteroszalpingo-szcintigráfia a petevezetékek átjárhatóságának vizsgálatára

A statisztikai elemzést STATA 14.1-es verziójával készítettük (STATA Corp, College Station TX, USA). A folyamatos változókat átlag ± standard eltérésként (SD), a dichotóm adatokat abszolút számként és százalékként jelöltük. A csoportok közötti arányok különbségét Khi-négyzet teszt segítségével elemeztük. A szignifikancia szint p<0,05-nek volt beállítva. A szenzitivitás, specificitás, pozitív prediktív érték és negatív prediktív érték meghatározása 95%-os konfidencia intervallumokat használtunk a binomiális eloszláshoz Wilson-tétel alkalmazásával. A tanulmány során 70 meddő nőbeteget vizsgáltunk. Az átlagéletkor 30.87 ± 4.24 év volt. Az átlagos követési idő 469 nap (77-1121 nap) volt. A meddőség átlagos időtartama páciensenként 2,09 év volt. Összehasonlítottuk az egyszerű dinamikus, a forszírozott dinamikus és a SPECT/CT eredményeket. Diagnosztikai teljesítményük alapján értékeltük az egyes akvizíciós módszereket. Az egyszerű dinamikus vizsgálat („A” módszer) során 29 páciensnél mindkét petevezeték lezártnak bizonyult, 28 esetben csak az egyik oldal volt elzáródva, 13 esetben pedig mindkét oldali kürt átjárható volt. Így a szenzitivitás 87.5%, a specificitás 71.7%, a pozitív és negatív prediktív érték pedig 31.8%, és 97.4%-nak bizonyult. A forszírozott dinamikus vizsgálat („B” módszer) során 21 páciens esetében mindkét petevezeték átjárható volt, 28 nőbetegnél csak az egyik oldali kürt volt elzáródva, 21 esetben pedig mindkét oldal átjárható volt, így elérve 87.5%-os szenzitivitást, 88.7%-os specificitást, 53.8%-os pozitív prediktív érték és 97.9% negatív prediktív értékek mellett. SPECT/CT hozzáadása a forszírozott dinamikus vizsgálathoz („C” módszer) javította a hiszteroszalpingo-szcintigráfia diagnosztikus pontosságát. 22 nőbetegnek mindkét petevezetéke lezárt volt, 23 páciensnek csak az egyik oldali kürtje volt lezárva, míg 25 nőnek mindkét petevezetéke átjárható volt. Ez 88,7%-os specificitást eredményez, a szenzitivitás elérte a 100%-ot, míg a pozitív és negatív prediktív értékek 57,1%, illetve 100% voltak. A szenzitivitás és a specificitás különbsége Khi-négyzet próbával a forszírozott dinamikus és SPEC/CT technikák között nem volt szignifikáns (p>.1). A három módszer közül a SPECT/CT eredménye a legpontosabb. Összefoglalva 86 elzáródott petevezetéket detektáltunk, illetve a forszírozott dinamikus vizsgálatot követően 16 esetben (18,6%) a kürtök átjárhatóvá váltak a már korábbi irodalmakban leírásra került tubal flushing effect hatására. 3. Office hiszteroszkópia - szelektív pertubáció (SPT) során dokumentált eredményeink Debreceni meddőségi ambulanciánkon 2018-2022 között 212 szelektív pertubációs eljárást végeztünk ambuláns office hiszteroszkópia során. A vizsgált populációban az ambuláns méhtükrözés indikációját 75%-ban primer infertilitás, 22,17%-ban secunder infertilitás, 0,94 % -ban ultrahang eltérés, 1,89%-ban pedig ismétlődő vetélés képezte. A páciensek átlagéletkora (SD) 33,1 ± 4,77 év volt. Az átlag testsúly 64,67 kg, az átlagos BMI 22,87 kg/m2 volt. Az office hysteroscopos szelektív kromopertubáció során 61,32%-ban detektáltunk tubaabnormalitást: 43,08%-ban (N=92) kétoldali, 56,92%-ban pedig unilaterális elzáródás igazolódott. A diagnosztikus hiszteroszkópia során a méhüreg vagy az endometrium bármilyen morfológiai elváltozása kimutatható. Az elvégezett beavatkozások közül a méhüreg vizsgálata során 61 esetben került felfedezése egyéb patológia: 13 esetben volt szükség polypectomiára is, 1 betegnél myomectomiát végeztünk, 39 esetben pedig endometriális eltérés miatt biopsziát végeztünk, így 8 páciensnél krónikus endometritist sikerült kimutatni. A 212 diagnosztikus office hiszteroszkópia során szövődmény nem fordult elő.

Összefoglalás:

Munkám során egyrészről egy új módszer - az indirekt buborék jel - hatékonyságát vizsgáltuk a petevezeték átjárhatóságának megítélésére hiszteroszkópia során, másrészről két már ismert módszer, a hiszteroszalpingo- szcintigráfia (HSSG) módosítást követően, illetve az ambuláns méhtükrözés során végzett szelektív pertubáció létjogosultságát határoztuk meg az átjárhatósági vizsgálatok körében. Vizsgálataink során, meddőségi kivizsgálás keretén belül összehasonlítottuk a hiszteroszkópia során megfigyelhető indirekt buborék jel, valamint a laparoszkópos kromohidrotubáció során észlelt petevezeték-átjárhatóság korrelációját. Összefoglalva elmondható, hogy a látható légbuborékokon alapuló módszer a hiszteroszkópia során nem volt kellően pontos a petevezeték átjárhatóságának előrejelzésében ilyen formában, azonban a megfelelő módosításokat követően, a módszert standardizálva, a jövőben direkt vizsgálómódszerként egy biztonságos, költséghatékony alternatíva lehet a petevezetők átjárhatóságának vizsgálatára. Munkacsoportunk emellett megvizsgálta a hiszteroszalpingo-szcintigráfia SPECT/CT-vel módosított vizsgáló módszer prediktív értékét a petevezeték-átjárhatóság vizsgálata során. Az eredményeink alapján elmondható, hogy a SPECT/CT-vel történő kiegészítés szignifikánsan növelte a szenzitivitást és jó specificitással rendelkezik, ezért elmondható, hogy a kürtszcintgráfia a jövőben egy ambulanter, altatás nélkül elvégezhető, biztonságos alternatíva lehet első lépcsőként a petevezetők átjárhatóságának vizsgálatára. Mindemellett eredményeink és megfigyeléseink alátámasztják, hogy az office hiszteroszkópia során végezhető szelektív pertubáció egy hatékony, pontos, minimálisan invazív módszer a petevezeték átjárhatóságának ambuláns vizsgálatára, a megfelelő asszisztált reprodukciós technikák kiválasztásához. Alkalmazásával elkerülhető az általános anesztézia vagy az irradiációval járó technikák (HSG) szövődményei. Sőt, a méhüreg vizsgálatával egyéb patológiák, mint például polipok, mikropolipok, miómák, krónikus endometritis kimutathatók és együlésben kezelhetők, így a termékenység is javítható. Összefoglalva elmondható, hogy a kürtátjárhatóság vizsgálatára alkalmas modern, minimál-invazív, költséghatékony, érzéstelenítést nem igénylő ambuláns módszerek terjedésével az altatással járó laparoszkópos kromohidrotubációk száma csökkenthető, második lépcsős vizsgálattá tehető, mely így az ellátó rendszer és a paciens részére is jóval kevesebb ápolási időt eredményez.

Intorduction: Infertility - according to the definition of the World Health Organization (WHO) - is when a couple (where the female member of the couple is younger than 35 years old) lives a regular, unprotected sex life, despite this, the desired pregnancy does not occur within a year. Based on WHO data, more than 15% of couples worldwide suffer from infertility, while according to the data provided by the Central Statistical Office (KSH), approximately 20% of married couples in Hungary face the difficulty of conceiving, which may be due to several factors.

Objectives: Our goal during the research that forms the basis of this dissertation was to describe the new aspects of modern infertility testing, their importance, and actuality within the discipline, to compare them, and possibly to develop new procedures with the involvement of some frontier areas, or to modernize the existing techniques. In the literature dealing with this, many areas have been described that are only assumptions or not detailed enough (adhesions, uterine and tubal contractions, etc.), but they greatly influence the effectiveness of the methods. A direct and two indirect methods investigated by our working group, which are the main subject of my dissertation:

1. New minimally invasive procedures in the examination of fallopian tubes

• predictive value of bubble signal during hysteroscopy: the indirect bubble signal detected during HSC-LSC performed within the framework of infertility investigation has already been described in the literature. This phenomenon, observed as a side effect, may indirectly indicate the patency of the fallopian tubes.

1. Modification of known methods to achieve better results

• HSSG (hystero-salpingoscintigraphy) supplemented with SPECT-CT: one of the indirect examination methods of fallopian tube patency is the isotopic Fallopian tube patency test (scintigraphy, HSSG), which was used in practice supplemented with a SPECT CT examination.

1. Evaluation of the effectiveness of selective pertubation during office hysteroscopy setting

Results: -Examination of the indirect bubble signal during hysteroscopy This prevalence study was conducted between December 1, 2015, and December 31, 2016 at the Obstetrics and Gynecology Clinic of the Faculty of General Medicine, University of Debrecen. 61 female patients participated in the study. The study was approved by the Local Ethics Committee and was based on the STROBE study and the Declaration of Helsinki. Examination of the indirect bubble signal during hysteroscopy 61 patients participated in the study. All interventions were uncomplicated. The average age of the patients was 32.0 ± 4.36 years, and their average body mass index (BMI) was 22.7 ± 4.19 kg/m2. The indication for the test was primary or secondary sterility. The average duration of the infertile period was 29.4 months. The initial step was a diagnostic hysteroscopy. Tubal fluid on both sides was identified, so the movement of air bubbles could be reliably evaluated. Based on the indirect bubble signal method, the right fallopian tube was blocked in 36 (29.5%) cases out of a total of 122 tubes of the 61 examined subjects, and the left fallopian tube was blocked in 33 (27%) cases. The reference method (LSC-CHT) confirmed 57 (46.7%) blocked fallopian tubes. Based on this, we evaluated the specificity, sensitivity, positive (PPV) and negative predictive value (NPV) of the indirect bubble signal detected during hysteroscopy. We found no evidence of differences in age, height, weight, and BMI between the indirect bubble sign categories; however, it was observed that in the group where Fallopian tubes proved to be patent during laparoscopic chromohydrotubation, the age was significantly younger and the BMI was lower for that group compared to where the fallopian tubes were occluded. Using cross tables, we calculated the specificity, sensitivity, positive (PPV) and negative predictive value (NPV) in the case of an indirect bubble sign, taking laparoscopic chromohydrotubation as a reference. The sensitivity of the bubble sign is 73.2 % (57.1-85.8 %, 95 % CI), its specificity is 70 % (45.7-88.1 %, 95 % CI), its positive predictive value is 83.3 % (67.2-93.6 %, 95 % CI), its negative predictive value was 56 % (34.9-75.6 %, 95 % CI) in case of patency of any fallopian tube. To be able to describe the classification method of the bubble signal in more detail, the analysis was repeated for each side. On the left side, the sensitivity is 65.6 % (46.8-81.4 %, 95 % CI), the specificity is 75.9 % (56.5- 89.7 %, 95 % CI), the positive predictive value is 75 % (55.1-89.3 %, 95 % CI) the negative predictive value was 66.7 % (48.2-82.0 %, 95 % CI). In the case of the right fallopian tube, the results were weaker: the sensitivity was 48.5 % (30.8-66.5 %, 95 % CI), the specificity was 67.9 % (47.6-84.1 %, 95 % CI), and the positive and negative predictive values were 64 % (42.5-82.0 %, 95 % CI) and 52.8 % (35.5-69.6 %, 95 % CI).

-Hysterosalpingo-scintigraphy to examine the patency of the fallopian tubes. Statistical analysis was performed using STATA version 14.1 (STATA Corp, College Station TX, USA). Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation (SD), dichotomous data as absolute numbers and percentages. The difference in proportions between groups was analyzed using the Chi-square test. The significance level was set at p<0.05. Determination of sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value 95% confidence intervals were used for the binomial distribution using Wilson's theorem. During the study, we examined 70 infertile female patients. The average age was 30.87 ± 4.24 years. The mean follow-up time was 469 days (77-1121 days). The average duration of infertility per patient was 2.09 years. We compared simple dynamic, forced dynamic and SPECT/CT results. We evaluated the individual acquisition methods based on their diagnostic performance. During the simple dynamic examination ("method A"), both fallopian tubes were found to be closed in 29 patients, in 28 cases only one side was blocked, and in 13 cases both sides were passable. Thus, the sensitivity was 87.5%, the specificity was 71.7%, and the positive and negative predictive values were 31.8% and 97.4%, respectively. During the forced dynamic examination ("method B"), in the case of 21 patients, both fallopian tubes were occluded, in 28 female patients only one sided horn was blocked, and in 21 cases both sides were occluded, thus achieving a sensitivity of 87.5% and a specificity of 88.7%, with a positive predictive value of 53.8% and a negative predictive value of 97.9%. The addition of SPECT/CT to the forced dynamic examination ("C" method) improved the diagnostic accuracy of hysterosalpingo scintigraphy. 22 female patients had both fallopian tubes closed, 23 patients only had one side closed, while 25 women had both fallopian tubes passable. This results in a specificity of 88.7%, the sensitivity reached 100%, while the positive and negative predictive values were 57.1% and 100%, respectively. The difference in sensitivity and specificity by Chi-square test between forced dynamic and SPEC/CT techniques was not significant (p>.1). Among the three methods, the result of SPECT/CT is the most accurate. In summary, we detected 86 blocked fallopian tubes, and after the forced dynamic examination, in 16 cases (18.6%) the tubes became permeable due to the tubal flushing effect already described in previous literature.

-OHSC-SPT (selective pertubation during office hysteroscopy) Between 2018 and 2022, we performed 212 selective pertubation procedures during outpatient office hysteroscopy at our infertility clinic in Debrecen. In the studied population, the indication for outpatient hysteroscopy was primary infertility in 75%, secondary infertility in 22.17%, ultrasound abnormalities in 0.94%, and recurrent miscarriage in 1.89%. The mean age (SD) of the patients was 33.1 ± 4.77 years. The average body weight was 64.67 kg, the average BMI was 22.87 kg/m2. During office hysteroscopic selective chromopertubation, tubal abnormalities were detected in 61.32%. In 43.08% (N=92) bilateral and in 56.92% unilateral obstruction was confirmed. During diagnostic hysteroscopy, any morphological changes in the uterine cavity or endometrium can be detected. Among the performed interventions, other pathologies were discovered during the examination of the uterine cavity in 61 cases: in 13 cases polypectomy was also necessary, in 1 patient a myomectomy was performed, and in 39 cases a biopsy was performed due to endometrial abnormalities, so chronic endometritis was detected in 8 patients. No complications occurred during the 212 diagnostic office hysteroscopies.

Summary: The aim of my dissertation and my work, on the one hand, to investigate the effectiveness of a method - the indirect bubble sign - for evaluate the patency of the fallopian tube during hysteroscopy, and on the other hand, after modifying an already known method, the hysterosalpingoscintigraphy (HSSG), we determined its predective value in patency tests. During our investigations, within infertility check-up, we compared the correlation of the indirect bubble sign observed during hysteroscopy and the patency of fallopian tubes detected during laparoscopic chromohydrotubation. In summary, it can be said that the method based on visible air bubbles during hysteroscopy was not sufficiently accurate in predicting the patency of the fallopian tube in this form, however, following the appropriate modifications and standardizing the method, in the future it may be a safe, cost-effective alternative for testing the patency of the fallopian tubes as a direct method. Our team also examined the predictive value of the hysterosalpingo-scintigraphy test method modified with SPECT/CT during the examination of fallopian tube patency. Based on our results, it can be said that the addition of SPECT/CT significantly increased the sensitivity and has good specificity, therefore it can be said that in the future, Fallopian tube scintigraphy can be an ambulatory tubal assessment method and can be performed without anesthesia. Scintigraphy combined with SPECT/CT is a safe alternative as a first step for examining the patency of the fallopian tubes. In addition, our results and observations confirm that selective pertubation, which can be performed during office hysteroscopy, is an efficient, accurate, minimally invasive method for ambulatory examination of the patency of the fallopian tubes, for the indication of the appropriate assisted reproduction technique. OHSC-SPT avoids the complications of general anesthesia or techniques involving irradiation (HSG). Moreover, by examining the uterine cavity, other pathologies such as polyps, micropolyps, fibroids, and chronic endometritis can be detected and treated at once, thus improving fertility. With the spread of modern ambulatory examinations that do not require anesthesia to check the patency of the Fallopian tubes, the number of diagnostic laparoscopies can be reduced