A transzszulfurációs utak szerepe melanóma BRAF V600E inhibitor terápiára kialakuló rezisztenciában

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorNagy, Péter
dc.contributor.authorBorbényi-Galambos Klaudia, Klaudia
dc.contributor.authorvariantGalambos, Klaudia
dc.contributor.departmentLaki Kálmán doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepEgyetemen kívüli
dc.date.accessioned2025-05-27T14:09:03Z
dc.date.available2025-05-27T14:09:03Z
dc.date.defended2025-06-17
dc.date.issued2025
dc.description.abstractA BRAF V600E mutációt hordozó melanómás betegek kezelésére hatékonynak bizonyult a BRAF és MEK inhibitor terápia, azonban a rezisztencia kialakulása legtöbb esetben elkerülhetetlen. Érdekes módon a rezisztens sejtekre a reaktív oxigén származékok magasabb szintje jellemző, ezért az célunk volt, hogy megértsük a rezisztencia kialakulásában szerepet játszó redox biológiai változásokat. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a B-Raf V600E fehérje gátlása a különböző anyagcsereutak (glutaminolízis, glikolízis, citromsavciklus, oxidatív foszforiláció és a transzszulfurációs utak) átprogramozódnak, mely egy azonnali citoprotektív sejtválasszal párosul a gyógyszer-indukált oxidatív stressz ellensúlyozására. Továbbá megmutattuk, hogy a cisztein-anyagcserében bekövetkezett változások, különösen a cisztationin-gamma-liáz (CSE) fokozott expressziója létfontosságú a perziszter sejtek túlélésében. Az oxidatív intracelluláris közeg, a fokozott cisztinfelvétel és a cisztein oxidatív katabolizmusának emelkedése együttesen emelkedett cisztin/cisztein arányhoz vezetnek, mely a cisztin CSE általi hasznosítását támogatja. Az általa termelt perszulfid és hidrogén-szulfid a fehérjék tiol oldalláncainak védelmén és az elektrontranszportlánc stimulálásán keresztül hozzájárul a perziszter sejtek túléléséhez és megemelkedett energiaigényükhöz. A B-Raf V600E inhibitorokat a CSE gátlószerével kombinálva a sejtvonalakban késleltette a rezisztencia kialakulását, illetve növelte a xenograft egerek progressziómentes túlélését. Eredményeink arra utalnak, hogy a CSE-nek, illetve az általa termelt perszulfidoknak és hidrogén-szulfidnak fontos szerep jut a kezelés alatt álló perziszter melanómasejtek védelmében.
dc.description.abstractTreatment of BRAF mutant skin melanomas remains a critical issue as acquired resistance to the highly effective BRAF V600 and MEK1/2 selective inhibitors rapidly develops. As resistant cells are characterized by increased levels of reactive oxygen species, we aimed to understand the redox biological changes that play a role in the onset of acquired resistance. Our experiments revealed that metabolic pathways (including glutaminolysis, glycolysis, citric acid cycle, oxidative phosphorylation and the transsulfuration pathway) are realigned upon B-Raf V600E inhibition, which is coupled with a cytoprotective cell response to counteract drug-induced oxidative stress. Moreover, we showed that changes in cysteine metabolism and overexpression of cystathionine γ-lyase (CSE) are crucial in persister cell survival. The oxidative intracellular environment along with the elevated cystine uptake and cysteine catabolism results in increased cystine/cysteine ratio favoring the usage of cystine as a substrate for CSE. The produced persulfide and hydrogen sulfide likely protect protein thiols and stimulate the electron transport chain to support persister cell survival and their increased energy demand. B-Raf V600E inhibitors combined with CSE inhibition delayed the onset of acquired resistance in vitro and increased the progression free survival of xenograft mice. Our results show that CSE along with produced persulfides and hydrogen sulfide play a crucial role in the protection of persister cells under targeted therapy.
dc.format.extent120
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/2437/390474
dc.language.isohu
dc.language.isoen
dc.subjectmelanóma
dc.subjectBRAF V600E mutáció
dc.subjectszerzett rezisztencia
dc.subjectoxidatív stressz
dc.subjectsejtanyagcsere
dc.subjectcisztein-anyagcsere
dc.subjectreaktív kén származékok
dc.subjecttranszszulfurációs út
dc.subjectcisztationin-gamma-liáz
dc.subjectcisztationin-béta-szintáz
dc.subjectperszulfidáció
dc.subjectmelanoma
dc.subjectBRAF V600E mutation
dc.subjectacquired resistance
dc.subjectoxidative stress
dc.subjectcell metabolism
dc.subjectcysteine metabolism
dc.subjectreactive sulfur species
dc.subjecttranssulfuration pathway
dc.subjectcystathionine gamma-lyase
dc.subjectcystathionine beta-synthase
dc.subjectpersulfidation
dc.subject.disciplineElméleti orvostudományok
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleA transzszulfurációs utak szerepe melanóma BRAF V600E inhibitor terápiára kialakuló rezisztenciában
dc.title.translatedRoles of the transsulfuration pathways in melanoma BRAF V600E-targeted therapy resistance
dc.typePhD, doktori értekezéshu
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nincs kép
Név:
Tezis_magyar_Borbenyi-Galambos_Klaudia.pdf
Méret:
1.59 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nincs kép
Név:
Ertekezes_Borbenyi-Galambos Klaudia.pdf
Méret:
6.95 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nincs kép
Név:
Tezis_angol_Borbenyi-Galambos_Klaudia.pdf
Méret:
1.62 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Nincs kép
Név:
Meghivo_Borbenyi-Galambos Klaudia.pdf
Méret:
125.55 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nincs kép
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Laki Kálmán Doktori Iskola