Potenciálisan glikogén foszforiláz enzimgátló O-heterociklusok szintézise és farmakológiai vizsgálata

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorAntus, Sándor
dc.contributor.authorCzakó, Zoltán
dc.contributor.authorvariantCzakó, Zoltán
dc.contributor.departmentKémiai tudományok doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--TEK--Természettudományi Kar --
dc.date.accessioned2011-06-20T09:57:53Z
dc.date.available2011-06-20T09:57:53Z
dc.date.created2011hu_HU
dc.date.defended2011-06-28
dc.description.abstractA nyolcvanas években számos inzulinrezisztencát csökkentő tiazolidin 2,4 dion típusú vegyületet [troglitazon (94), englitazon (95), pioglitazon (96)] írtak le. Ezek közül a troglitazon (94), amely Rezulin® néven került forgalomba, de 2000 márciusában azonban a Rezulin®-t visszavonták, mivel a kezelt betegek 2 %-ánál súlyos májkárosodást figyeltek meg. Minthogy a májvédő hatású Legalon® (Madus AG., Köln) hatóanyagát képező, lilavirágú máriatövisből (Silybum marianum) izolált, (+)-szilibinnel (12), kapcsolatos hatás-szerkezet összefüggés vizsgálatok szerint e hatás szempontjából a molekula 1,4-benzodioxán vázának döntő szerepe van, ezért kutatócsoportunk a troglitazon (94) kromán részét 1,4-benzodioxán gyűrűrendszerrel helyettesítettve a 98 rokon szerkezetű tiazolidin-2,4-dion származékait állította elő. Ezek figyelemre méltó glikogén foszforiláz enzim (GP) gátló hatása arra utalt, hogy az 1,4 benzodioxán gyűrűrendszer potenciális „építő kő” lehet egy új típusú antidiabetikus gyógyszer kifejlesztésében. E feltételezés igazolására a doktori minkám során a gyógyászatban jelenleg is alkalmazott englitazon (95) 1,4-benzodioxán analógjait (99a, b – 103a, b) a kereskedelmi forgalomban is kapható protokatechualdehidből (104) vagy vanillinből (123) kiindulva lineáris szintézisekkel állítottuk elő és behatóan tanulmányoztuk a GP enzim gátló hatásukat. E vizsgálatok azt mutatták, hogy az englitazon (95) 1,4-benzodioxán gyűrűs analógja [(±) 100a: Ki = 217 μM,] a GP enzim természetes inhibítoránál, a β-D-glükóznál (Ki = 1700 μM) mintegy nyolcszor hatékonyabb és az 1,4-benzodioxán gyűrűrendszeréhez kapcsolódó benzilcsoport helyzetének (C-2 vagy C-3) nincs meghatározó szerepe [(±)-100b: Ki = 217 μM] sőt e csoport elhagyása némi hatásnövekedést is okoz [(±)-103a: Ki = 200 μM]. E vegyületnek az enzim aktív centrumához való illeszkedését a C-8 helyzetű hidrogénjének metoxicsoporttal [(±) 103b: Ki = 257 μM] való helyettesítése, vagy a tiazolidin 2,4-dion gyűrű C-5 szénatomján a kettős kötés bevezetése (102a: Ki = 233 μM) számottevően rontotta. Ez utóbbi vegyület esetében is a C-8 helyzetű metoxicsoport (102b: Ki = 243 μM), vagy a bróm (102c: Ki = 283 μM) bevezetése jelentős hatásvesztést eredményezett. A C-2 vagy C-3 helyzetű metiléncsoport jelenléte pedig a gátló hatásának teljes megszűnéséhez vezetett (101a és 101b: Ki > 625 μM). Meglepő módon ez utóbbi vegyületek fenilszármazékai (99a: Ki = 100 μM, 99b: Ki = 25 μM) 100a-nál is számottevően hatékonyabb gátló hatást mutattak. A 128-131 tiazolidin-2,4-dion származékok GP enzim aktivitásának vizsgálatával azt is valószínűsítettük, hogy a 99b tiazolidin-2,4-dion származék enzim gátló hatása független a tiazolidin-2,4-dion gyűrűtől. A tanszékünkön Somsák professzor irányításával intenzív kutatások folynak a szénhidrát vázas glikogén foszforiláz gátlószerek (potenciális antidiabetikumok) szintézise területén. A fentebb vázolt munkánk folytatásaként a hatás-szerkezet összefüggések mélyebb megismeréséhez Somsák professzor és munkatársai által előállított N acil β-D-glükopiranozilamid (61: Ki = 9,7 μM,) illetve N szubsztituált N’-(β-D-glükopiranozil)-karbamid (62: Ki = 9,7 μM, 147: Ki = 3,5 μM) származékok O heterociklusos rokon vegyületeit (148a-c, 149-151, 168, 169) is előállítottuk. A 148a-c, 149-151 vegyületek inhibíciós állandóit az N benzoil--D-glükózamidéval (167: Ki = 144 μM) összevetve megállapítottuk, hogy a fenilcsoport szubsztitúciója (148a: Ki = 252 μM, 148b: Ki = 232 μM, 148c: Ki = 268 μM) jelentős mértékben csökkentette az enzim aktív centrumához való kötődést. Az aromás és a β-D-glükozil farmakofor öt kötésen keresztül történt összekapcsolása (149a: Ki = 128 μM, 149b: Ki = 120 μM), viszont számottevő hatásnövekedést okozott, amely e hidrofób csoport π-donor képességének növelésével jelentősen fokozódott (150: Ki = 85 μM, 151: Ki = 23 μM). A hatás-szerkezet összefüggések vizsgálata során azt is megállapítottuk, hogy a szintén öt kötőelemet tartalmazó N 2 naftoil-N’-(β-D-glükopiranozil)-karbamid (62) 168 és 169 típusú O-heterociklusos analogonjai között hatékonyabb, szabadalomképes vegyület (Ki = 0,37 μM) van. Szabadalmi okok miatt ezen vegyületek előállításának részleteit doktori disszertációmban nem ismertettük. In the eighties, numerous tiazolidin-2,4-dione-type compounds such as troglitazone (94), englitazone (95), pioglitazone (96) were described that reduce insulin resistance. From these, troglitazon (94) was released under the trade name Rezulin® in 1997 in the USA but in March 2000, its marketing was withdrawn since severe liver injury was observed at 2 % of the treated patients. Since according to SAR studies of (+)-silybin (12), the active ingredient of the hepatoprotective Legalon® (Madaus AG, Köln) isolated from the purple-flowered variant of milkthistle (Silybum marianum L.), the 1,4-benzodioxane skeleton of the molecule plays a decisive role in the hepatoprotective effect, recently our research group has published the preparation of troglitazone (94) analogues, in which the chroman moiety of the drug was replaced by 1,4-benzodioxane ring system. The glycogen phosphorylase (GP) inhibitory activity of these compounds suggested that the 1,4-benzodioxane ring system could be a potential "building block" in the development of a new type of anti-diabetic drug. In order to justify this assumption, substituted 1,4-benzodioxane analogues of englitazon (95) were synthesized from the commercially available protocatechualdehide (104) and vanilline (123) during my Ph.D. research work and their glycogen phosphorylase inhibitory activities were investigated thoroughly. It was concluded from the enzyme kinetic data that the activity of the racemic englitazon (95) analog [(±)-100a: Ki = 217 μM] is eight times higher than that of β-D-glucose (Ki = 1700 μM), the natural inhibitor of the GP enzyme and the position (C-2 or C-3) of the benzyl group connecting to the 1,4-benzodioxane moiety [(±)-100b: Ki = 217 μM,] has no significant role. Surprisingly, the removal of this group caused even some increase in the activity [(±)-103a: Ki = 200 μM]. The introduction of a C-8 methoxy group [(±)-103b: Ki = 257 μM] or the formation of a double bond on the C-5 carbon atom (102a: Ki = 233 μM) of the tiazolidin-2,4-dione ring significantly decreased the binding to the active centre of the enzyme. The substitution of the 1,4-benzodioxane ring of compound 102a by a C-8 methoxy group (102b: Ki = 243 μM) or a bromine (102c: Ki = 283 μM) led to a further decrease in the inhibitory activity. The introduction of a C-2 or C-3 methylene group (101a and 101b: Ki > 625 μM) resulted in the total loss of inhibitory activity. Interestingly, the (E)-phenyl derivates of the latter derivatives (99a: Ki = 100 μM, 99b: Ki = 25 μM) showed remarkably stronger inhibitory activity than the 100a tiazolidine-2,4-dion derivative. On the basis of the GP inhibitory activity study of the tiazolidine-2,4-dion derivatives 128-131, it can be suggested that the 1,4-benzodioxane moiety connected with the benzylidene group plays the dominant role in the inhibitory activity of the 99b tiazolidine-2,4-dion derivative, while the role of the tiazolidine-2,4-dion ring is negligible. Under the supervision of Prof. Somsák, intense research activity is pursued at our department in the field of the synthesis of glycogen phosphorylase inhibitors (potential antidiabetic agents) containing a carbohydrate skeleton. A great number of carbohydrate derivatives (mostly -D-glucose derivatives) were synthesized and N 2-naphthoyl-N-β-D-glucopyranosylamine (62: Ki = 9.7 μM) and N-2-naphthoyl-N'-(β-D-glucopyranosyl) urea (Ki = 3.5 μM) were found the most efficient inhibitors. For a deeper understanding of their structure-activity relationships, O-heterocyclic derivatives of these glycosides (148a-c, 149-151, 168, 169) were synthesized. By comparing the inhibitory activites of 148a-c, 149-151 to that of N benzoyl--D-glucoseamine (167: Ki = 144 μM), we concluded that the substitution of the phenyl group significantly decreased the ionhibitory activity (148a: Ki = 252 μM, 148b: Ki = 232 μM, 148c: Ki = 268 μM). The connection of the hydrophobic aromatic moiety and the -D-glucose pharmacophore by five bonds induced significant increase in the activity (149a: Ki = 128 μM, 149b: Ki = 120 μM), which was enhanced further by increasing the -donor ability of the hydrophobic group (150: Ki = 85 μM, 151: Ki = 23 μM). During the SAR studies of N-2-naphthoyl-N-β-D-glucopyranosylamine (62) derivatives containing also a five-bond spacer, highly efficient compounds were found among the O-heterocyclic analogues of 168 and 169 derivatives (Ki = 0.37 μM), which can be patented. For this reason, synthetic details for the preparation of these compounds were not disclosed in the dissertation.hu_HU
dc.format.extent95hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/109306
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectglikogén foszforiláz enzimhu_HU
dc.subjectglycogen phosphorilase enzymehu_HU
dc.subjectenglitazon analogonok
dc.subjectszintézis
dc.subjecttiazolidin-2,4-dion
dc.subjectenglitazon analogs
dc.subjectsynthesis
dc.subjectthiazolidin-2,4-dione
dc.subject.disciplineKémiai tudományokhu
dc.subject.sciencefieldTermészettudományokhu
dc.titlePotenciálisan glikogén foszforiláz enzimgátló O-heterociklusok szintézise és farmakológiai vizsgálatahu_HU
dc.title.translatedSynthesis and Pharmacological Analysis of O-heterocyclic Compounds with Potential Glycogen Phosphorylase Enzyme Inhibitor Activityhu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nincs kép
Név:
VÉGLEGES DOKTORI.pdf
Méret:
786.44 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Az értekezés magyarul - Nem hozzáférhető
Letöltés
Nincs kép
Név:
TÉZIS VÉGLEGES.pdf
Méret:
276.27 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
A tézis magyarul és angulul - Nem hozzáférhető
Letöltés
Nincs kép
Név:
TÉZIS VÉGLEGES-t.pdf
Méret:
278.29 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
A tézis magyarul és angulul
Letöltés
Nincs kép
Név:
VÉGLEGES DOKTORI-t.pdf
Méret:
789.16 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Az értekezés magyarul
Letöltés
Gyűjtemények
Kémiai Tudományok Doktori Iskola