Vesepótló modalitások és farmakoterápiás tényezők pitvari aritmogenezisben és vegetatív idegrendszeri szabályozásban betöltött szerepének vizsgálata

Dátum
Szerzők
Páll, Alida Magdolna
Folyóirat címe
Folyóirat ISSN
Kötet címe (évfolyam száma)
Kiadó
Absztrakt
A miokardium strukturális és elektrofiziológiai heterogenitása fontos szerepet játszik a regionális depolarizációs és/vagy repolarizációs inhomogenitás létrejöttében, melynek köszönhetően az elektromos ingerületet csupán egy adott irányba vezető szívizomterületek jelenhetnek meg (ún. unidirekcionális blokk). E jelenség többek között olyan aritmia mechanizmusoknak kedvez, mint a reentry és az extraszisztolé. Nem meglepő, hogy e kórfolyamatok eredményeként megnő mind a pitvari-, mind a kamrai ritmuszavarok kialakulásának veszélye. Vesebetegekben a fenti aritmia mechanizmusok gyakorisága fokozott, s ebben a kedvezőtlen folyamatban maga a vesepótló kezelés is szerepet játszhat. Az utóbbi évek tanulmányai rávilágítottak arra, hogy az egyes vesepótló modalitások eltérően befolyásolják a végstádiumú vesebetegek mortalitási mutatóit. Kiderült ugyanis, hogy a konvektív transzport elvén alapuló hemodiafiltráció - a hagyományos hemodialízishez viszonyítva - 35 %-kal csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást. A hemodiafiltrációban észlelt kedvező statisztikai adatok hátterében a konvektív transzport által biztosított - a kis-, és a középnagy molekulasúlyú toxinokat is érintő - hatékonyabb clearance, ill. az ún. high-flux membránok alkalmazása valamint a konvekciós volumen optimalizálása egyaránt szerepet játszanak. Hemodiafiltráció során az akut fázis fehérjék koncentrációja nem emelkedik, továbbá - a β2-mikroglobulin hatékonyabb eltávolítása következtében - az amiloidózis incidenciája is kb. 50 %-kal csökken. Ismert, hogy hemodiafiltráció során csökken az oxidatív stressz, az eritropoetint igénylő vérszegénység gyakorisága, valamint javulhat a vesebetegek lipid profilja. Mindezen előnyös tulajdonságok alapján, a közelmúltban felvetették, hogy a konvektív transzport által nyújtott kedvező hatások lassíthatják a kardiális célszerv-károsodások progresszióját, valamint csökkenthetik az aritmiák kialakulásával összefüggő mortalitást. A hemodiafiltrációval kapcsolatban tapasztalt előnyök és irodalmi adatok alapján munkacsoportunk célul tűzte ki, hogy a konvektív terápia és a hagyományos hemodialízis pitvari aritmia hajlamra kifejtett hatását vizsgáljuk. A pitvarfibrilláció előrejelzése érdekében az elmúlt évtizedekben számos vizsgálat született. Az eddigi tanulmányok eredményei alapján elmondható, hogy a paroxizmális pitvarfibrillációban szenvedő betegekben - szinusz ritmus során - a P-hullám időtartam és diszperzió megnyúlhat, mely egy újabb aritmia epizód kialakulásának megbízható prediktora lehet. Jelen vizsgálataink azt bizonyították, hogy hemodiafiltráció során a pitvari elektrokardiográfiai paraméterek szignifikáns mértékben nem változtak. Ezzel szemben, hemodialízis során a vizsgált aritmia markerek tekintetében szignifikáns megnyúlást tapasztaltunk. Ezen eredmények pontos háttere még nem teljesen tisztázott, azonban felvetődik az intrakardiális, intravaszkuláris és intersticiális folyadékterek disztribúcióját érintő különbség a két vesepótló modalitás között. A folyadékterek eltérő viselkedését erősíti a bal pitvari haránt átmérő mérése során észlelt szignifikáns különbség is. A hemodiafiltráció során következményesen megjelenő és nagyobb mértékben mérséklődő pitvari falfeszülés, valamint a csökkent pitvari aritmia vulnerabilitás magyarázatul szolgálhat a pitvari extraszisztolék számának alacsonyabb gyakoriságára, mely a pitvarfibrilláció kialakulásának kisebb esélyét is előrevetíti. Fontos kiemelni, hogy mindezen eltérések úgy alakultak ki, hogy az effektív volumeneltávolítás tekintetében a két vesepótló módszer között nem volt különbség. A kálium-, magnézium-, foszfát-szintek és a pitvari markerek vonatkozásában nem észleltünk szoros kapcsolatot, így ezen elektrolitok aritmogenezisben betöltött szerepét jelen vizsgálataink során nem tudtuk bizonyítani. Ellenben, a pitvari EKG paraméterek és a nátrium-, kálcium-szint tekintetében tapasztalt szoros korrelációk felvetik, hogy az ezen ionokat érintő hirtelen koncentrációváltozások nagyban fokozhatják a veszélyt jelentő pitvari aritmiák kialakulását. Az elektrolitok aritmogenezisben betöltött szerepét bizonyítja az az eredményünk is, miszerint a vesepótló kezelés elején mért bikarbonát-koncentráció hemodialízis során szignifikáns negatív korrelációt mutatott a pitvari aritmia markerekkel. Az eddigiek alapján arra következtethetünk, hogy a fentiekben részletezett elektrolitok szoros követése, a klinikai gyakorlatban alkalmazott ionprofilozás, nagyban hozzájárulhat a pitvari aritmia hajlam csökkenéséhez az egyes vesepótló modalitások alkalmazása során. A 24-órás EKG monitorozás eredményei alapján elmondható, hogy bár pitvarfibrillációt egyik modalitás során sem észleltünk, a pitvari extraszisztolék száma hagyományos hemodialízis esetén gyakoribb volt, ami a konvencionális terápia folyamán fellépő fokozott ritmuszavar vulnerabilitást jelzi, s egyben a hemodiafiltráció aritmia prevenciót szolgáló előnyös hatását sugallja. A konvektív transzport előnyeit magyarázó eredményeinket a folyadékterek eltérő disztribúciójából és az intrakardiális/intravaszkuláris nyomásviszonyok heterogenitásából adódó különbségek magyarázhatják. A hemodiafiltráció hatékonyabb detoxikáló kapacitása és az ebből fakadó - a korábbi nemzetközi vizsgálatok eredményein alapuló, már bizonyított - előnyök is nagy valószínűséggel szerepet játszhattak az aritmia hajlam vonatkozásában jelen munkánk során megfigyelt eltérések létrejöttében. Számos klinikai kórkép okozhat rohamszerűen emelkedő vérnyomást. Amennyiben a kórfolyamat a szimpatikus idegrendszer tónusfokozódása következtében alakul ki, úgy a hipertenzió mellett rendszerint a szív ingerképzési frekvenciájának növekedése (ún. fiziológiás mechanizmusú automácia változás) is megjelenik. Pseudopheochromocytoma esetén az α1-, és a β-receptorok sűrűsége megnő, amit jól bizonyít az a klinikai megfigyelés is, hogy az e betegségben szenvedők az α-, és a β-receptor-blokkoló terápiára többnyire jól reagálnak. Ugyanakkor, egyes esetekben e gyógyszerek mégsem fejtik ki a várt terápiás hatást, s ilyenkor a kiegészítő pszichoterápia (pszichológiai és farmakoterápiás gondozás) hozhatja meg a kezelés sikerét. A kombinációs kezelés hatékonyságát támasztja alá az a tanulmány is, melyben egyes antidepresszánsok (desipramin, paroxetin) és anxiolitikumok adása mellett alkalmazott pszichoterápia során additív terápiás előnyről számoltak be. Fontos azonban megjegyezni, hogy ezek a kezelési módszerek csupán a tüneteket és a vegetatív idegrendszeri instabilitás mértékét befolyásolják, ugyanakkor az alapmechanizmust, azaz magát a betegséget nem képesek gyógyítani. A rapid állapotromlást eredményező pseudopheochromocytoma kialakulási mechanizmusának megértése és kezelési hatékonyságának javítása által vezérelve, munkánk második részében egy nőbetegünk kórtörténetén keresztül mutattuk be a vegetatív idegrendszer e súlyos klinikai tünetegyüttes kialakulásában betöltött szerepét. A páciens a pánikbetegsége miatt korábban elrendelt anxiolitikus hatású benzodiazepint, az alprazolamot elhagyta. A terápiamegszakítás következményeként vegetatív idegrendszeri instabilitás, szimpatikus aktiváció lépett fel, s ez súlyos paroxizmális hipertenziót, agyi keringészavart és szinusz tahikardiát okozott. Kiemelendő, hogy mindezek nem a pánikbetegség következményei voltak, s nem pszichés megterhelés provokálta a rosszulléteket. A szekunder hipertóniát okozó kórképek kizárását követően a pseudopheochromocytoma diagnózisa nyilvánvalóvá vált. Az elsődlegesen bevezetett α-, és β-receptor-blokkoló gyógyszeres kezelés nem hozta meg a várt terápiás sikert, továbbra is rohamokban jelentkező, súlyos állapotrosszabbodást okozó epizódok következtek. Ekkor realizálódott, hogy az alprazolam megvonásának a klinikai tünetegyüttes kialakulásában szerepe lehet. A benzodiazepin kezelés újrakezdését követően a beteg státusza és életminősége rapid javulást mutatott. Az alprazolam dózisának átmeneti csökkentésekor ismételten megjelenő vérnyomás-emelkedés és tahikardia hajlam (a farmakológiában gyakran alkalmazott ún. pozitív challenge teszt) is a benzodiazepin elhagyásának kóroki szerepét támasztotta alá. Tudomásunk szerint esetünk a szakirodalomban elsőként hívta fel a figyelmet egy anxiolitikum megvonásából származó súlyos klinikai következményre, s egyben megerősítette a vegetatív idegrendszeri tónusváltozás (szimpatikus aktiváció) vérnyomás-kontrollban és a szív ingerképzésében betöltött kardinális szabályozó szerepét. Betegünk gyors állapotrosszabbodásának hátterében egy lehetséges mechanizmusként azonosítottuk a kolecisztokinin-receptor aktivációját, melyről ismert, hogy összefüggést mutat a félelem és a pánik genezisével. A benzodiazepinek hirtelen megvonása következtében a kolecisztokinin-receptorok felszabadulnak a gátlás alól, ezáltal szimpatikus idegrendszeri aktivációt okoznak, ami e súlyos klinikai tünetegyüttes megjelenését magyarázhatja. Megállapítható, hogy a pseudopheochromocytoma kezelésével kapcsolatos irodalmi adatokkal egybehangzóan saját megfigyeléseink is azt igazolták, hogy e betegség gyógyításának az α-, és a β-receptor-blokkolók alkalmazása mellett az időben megkezdett és személyre szabottan kialakított pszichológiai, pszicho-farmakológiai terápia is fontos elemét képezi.
The structural and electrophysiological heterogeneity of the myocardium plays an important role in the development of regional depolarization and/or repolarization inhomogeneity, as a consequence of which parts may develop in the cardiac muscle that are able to conduct electrical impulse only in a certain direction (known as unidirectional block). This phenomenon facilitates arrhythmogenic mechanisms like, among others, reentry and premature beats. Unsurprisingly, these pathogenic processes involve an increased danger of the development of both atrial and ventricular arrhythmias. In kidney patients there is an increased frequency of the above arrhythmia mechanisms and the renal replacement therapy itself, too, may play a role in this unfavourable process. Studies in recent years have shed light on the fact that the respective kidney replacement modalities influence the mortality indicators of end-stage kidney patients in different ways. It has been revealed that, compared to traditional hemodialysis, hemodiafiltration based on the principle of convective transport reduces cardiovascular mortality by 35 %. In the background underlying the favourable statistical data observed in hemodiafiltration, the more effective clearance ensured by the convective transport, affecting toxins of small and medium large molecular weight, the use of what are referred to as high-flux membranes and the optimisation of the convection volume all play a role. In the course of hemodiafiltration the concentration of acute phase proteins does not rise and, as a consequence of the more efficient removal of β2-mivcroglobulin, the incidence of amyloidosis, too, falls by approximately 50 %. It is known that, during hemodiafiltration, oxidative stress falls, anaemia requiring eritropoetin becomes less frequent, while kidney patients’ lipid profile may improve. Considering all these favourable characteristics it has been recently suggested that the favourable effects provided by the convective transport may slow down the progress of cardiac target organ damage and reduce arrhythmia-related mortality. Considering all these advantages experienced as well as data in the technical literature in relation of hemodiafiltration, our working group set out to examine the effects of convective therapy and traditional hemodialysis on propensity to atrial arrhythmia. Several examinations have been undertaken in the past decades in order to be able to predict atrial fibrillation. Based on the findings of the studies so far it can be established that in the case of patients suffering from paroxysmal atrial fibrillation, in the course of sinus rhythm, the duration and dispersion of the P-wave may be prolonged, which may be a reliable predictor of another arrhythmia episode. Our current examinations proved that in the course of hemodiafiltration the atrial electrocardiographic parameters did not change significantly. During hemodialysis we experienced significant prolongation, on the other hand, with respect to the arrhythmia markers examined. The background of these results has not been clarified completely yet but the difference in the distribution of intracardiac, intravascular and interstitial fluid spaces between the two renal replacement modalities arises as an influencing factor. The different behaviour of fluid compartments is also confirmed by the significant difference observed when measuring the left atrial cross diameter. The atrial wall tension occurring as a consequence of hemodiafiltration, which eases to a greater extent, and the reduced atrial arrhythmia vulnerability may serve as explanations for the lower frequency of the number of atrial premature beats, which also foreshadows the lower chance of the development of atrial fibrillation. It is important to emphasise that all these differences developed while there was no difference with respect to the effective volume removal of the two renal replacement modalities. We observed no close correlation with respect to the potassium-, magnesium-, phosphate-levels or atrial markers, so in the course of our current examinations we were unable to prove the role of these electrolytes in the arrhythmogenesis. The close correlations observed with reference to the atrial ECG parameters and the sodium- and calcium levels suggest that the changes in concentration affecting these ions and the suddenly developing imbalances may facilitate the occurrence of atrial arrhythmias constituting a danger in the course of the renal replacement treatment method to a great extent. The role of electrolytes in arrhythmogenesis, not clarified precisely yet, is also underpinned by our finding that the bicarbonate concentration measured in the beginning of the renal replacement therapy showed a significant negative correlation with the atrial arrhythmia markers during hemodialysis. According to our data we can conclude that the close monitoring of the electrolytes specified above, the ion profiling applied in the clinical practice, may contribute to reducing propensity to atrial arrhythmias during the application of the respective renal replacement therapies. On the basis of the findings of the 24-hour ECG monitoring we can conclude that although no atrial fibrillation was detected during the application of either modalities, the number of atrial premature beats was much more frequent during hemodialysis, which indicates an increased arrhythmia vulnerability during the conventional therapy and at the same time implies the beneficial effect of hemodiafiltration serving arrhythmia prevention. Our findings observed with respect to the different forms of kidney replacement, explaining the advantages of convective transport, may be put down to the different distribution of fluid spaces and the dissimilarities arising from the differences in intracardiac/intravascular pressure conditions. At the same time, both the more efficient detoxification capacity of hemodiafiltration and the advantages arising from this, already proven on the basis of earlier international examinations, are most probable to have played a role in the development of the differences observed in the course of our current study.Several clinical medical conditions may cause paroxysmal hypertension. If the pathogenic process develops as a consequence of enhanced sympathetic nervous system tone, hypertension usually couples with a rise in the frequency of cardiac impulse generation. In the case of pseudopheochromocytoma, the frequency of α1- and β-receptors grows, which is well proven also by the clinical observation that people suffering from this disease usually react well to α- and β-receptor blocking therapies. At the same time, in certain cases these medications do not trigger the expected therapeutic effect, in which cases complementary psychotherapy (both psychological and pharmacotherapeutic care) may bring success to the treatment. The efficiency of combined treatment is also supported by the study in which additive therapeutic advantages were reported in relation to psychotherapy applied in addition to the co-administration of certain antidepressants (desipramin, paroxetin) and anxiolytics. It is important to note at the same time that these treatment methods are only able to influence the symptoms and the extent of instability of the vegetative nervous system but are unable to cure the disease itself. Governed by the desire to understand the mechanism of pseudopheochromocytoma causing a rapid deterioration of condition and to improve its treatment efficiency, in the second part of our study we demonstrated the role of autonomic dysregulation in the development of this serious clinical syndrome through the medical history of one of our female patients. The patient discontinued taking alprazolam, a benzodiazepine with anxiolytic effect she had been previously ordered to take for her panic disease. As a consequence of the discontinuation of the therapy, autonomic instability and sympathetic activation developed, which caused serious paroxysmal hypertension, cerebrovascular disorder and sinus tachycardia. It must be emphasised that all these were not the consequences of the panic disease and the malaise was not provoked by psychological strain. After secondary hypertension was safely excluded, the diagnosis of pseudopheochromocytoma became straightforward. The initially introduced α- and β- receptor-blocking pharmacological treatment did not have the expected therapeutic effect; paroxysmal episodes involving serious deterioration of condition continued to follow. It was then that we realised that the withdrawal of alprazolam could have a role in the development of the clinical syndrome. After the benzodiazepine treatment was restarted, the patient’s clinical condition and quality of life showed rapid improvement. When the temporary reduction of the dose of alprazolam involved a rise in blood pressure as well as propensity to tachycardia (the positive challenge test often applied in pharmacology), the pathogenic role of the benzodiazepine withdrawal was once again confirmed. As far as we are informed, our case was the first one in the technical literature to draw attention to the serious clinical consequence of anxiolytic withdrawal and at the same time confirmed the cardinal regulatory role of the change in autonomic tone (sympathetic activation) in blood pressure control and cardiac impulse generation. In the background underlying the rapid deterioration in our patient’s medical condition we identified, as a potential mechanism, the activation of the cholecystokinin receptor, which is known to show a correlation with the genesis of fear and panic. The reason is that, as a consequence of the sudden withdrawal of benzodiazepine the cholecystokinin receptors are released from inhibition, thereby causing sympathetic nervous system activation, which may be the explanation for the emergence of this serious clinical syndrome. It can be established that, consistently with the data in the technical literature about the treatment of pseudopheochromocytoma, our observations, too, confirmed that in addition to the application of α- and beta-receptor blockers, a timely and tailor-made psychological and psycho-pharmacological therapy, too, constitutes an important element of curing this disease.
Leírás
Kulcsszavak
Pitvarfibrilláció, krónikus veseelégtelenség, hemodialízis, hemodiafiltráció, vegetatív idegrendszer, GABA-rendszer, benzodiazepinek, pseudopheochromocytoma, kolecisztokinin, Atrial fibrillation, chronic kidney disease, hemodialysis, hemodiafiltration, autonom nervous system, system of GABA, benzodiazepines, pseudophaeochromocytoma, cholecystokinin
Forrás