MiRNS-ek biomarkerként való alkalmazhatóságának vizsgálata a petefészekrák diagnosztikájában

Dátum
Szerzők
Márton, Éva
Folyóirat címe
Folyóirat ISSN
Kötet címe (évfolyam száma)
Kiadó
Absztrakt
A petefészekrákban szenvedő nők körében meglehetősen magas a halálozási arány, melynek oka elsősorban arra vezethető vissza, hogy a betegséget előrehaladott állapotban diagnosztizálják, amikor a túlélési esélyek már meglehetősen alacsonyak. A miRNS-ek fontosak lehetnek a tumorok kialakulásában szerepet betöltő gének expressziójának poszt-transzkripcionális szabályozásában, testfolyadékokban való megjelenésük és stabilitásuk pedig a nem invazív diagnosztikában alkalmas biomarker jelöltekké teszi őket. Munkánk során célul tűztük ki olyan miRNS-ek azonosítását, amelyek ígéretes biomarker jelöltek lehetnek a petefészekrák hatékonyabb diagnosztikáját célzó tesztek kidolgozásakor. Munkánk első szakaszában sikerült azonosítanunk kilenc miRNS-t, amelyek emelkedett expressziót mutattak a petefészekrákban szenvedő egyének vérmintáiban. Ezek közül hét (miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141, miR-429, miR-203a, miR-34b) ígéretes diagnosztikai paraméterekkel rendelkezett. Ezen miRNS-ek közül a miR-200b és miR-200c expressziója erős korrelációt mutatott egymással, illetve az ezen miRNS-eken alapuló diagnosztikai tesztek között jó egyezést tapasztaltunk. Ezen miRNS-ek közepes egyezést mutattak továbbá a HE4 markerrel, ezáltal ígéretes jelöltek lehetnek a jövőben többváltozós diagnosztikai tesztek kidolgozásánál. Megvizsgáltuk továbbá ezen miRNS-ek expresszióját humán ovárium sejtvonalakban is, mely alapján megállapítható, hogy a miRNS expresszió erősen függött az ovárium sejtek ösztrogén érzékenységétől. Feltehetőleg a legnagyobb biológiai relevanciával a miR-200b és miR-200c rendelkezik ösztrogén érzékeny petefészek tumorokban, mely miRNS-ek extracelluláris formái képesek hatást gyakorolni a környező sejtek miRNS tartalmára is. Ösztrogénkezelésre mutatott érzékenységük, valamint az ERα transzkripciójukra gyakorolt feltehetőleges befolyása alapján jó markerei lehetnek az ovárium sejtek érzékenységének, ezáltal pedig segíthetik a petefészekrák megfelelő terápiájának kiválasztását. Fenotípusos és génexpressziós vizsgálataink alapján az E2 mellett a ZEA és BPA is képes ösztrogén válasz elindítására az ERα-val rendelkező sejtekben, már fiziológiailag releváns dózisokban is. Ezért mindenképp szükséges e molekulák hatásmechanizmusának alaposabb megismerése. Munkánk jelentőségét növeli, hogy a miRNS expressziót sejtkultúrákban és vérmintákban egyaránt összeveti. Feltételezésünk szerint a sejtkultúrákkal végzett vizsgálatok alapját képezhetik alkalmas biomarkerek azonosítását végző kutatásoknak.
Ovarian cancer is the most lethal form of gynaecological malignancy. The low survival rate is mainly due to the late diagnosis of the disease. Identification of non-invasive biomarkers might improve ovarian cancer diagnostics that would also contribute to the improvement of survival chances. MiRNAs are considered to be promising candidates for this purpose that are small, non-coding RNA molecules and might be involved in the development of cancer by the post-transcriptional regulation of genes involved in cell proliferation, migration or cell death. Furthermore, miRNAs are also detectable in body fluids that makes them promising candidates for liquid biopsy. Our aim was to identify miRNAs that might have high biological relevance in the development of ovarian cancer and could be good biomarkers in the diagnostics of this disease. In the beginning of our work we identified 9 miRNAs, which were overrepresented in the plasma samples of patients suffered from ovarian cancer. Among these, 7 (miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141, miR-429, miR-203a, miR-34b) had good diagnostic parameters. The expression of miR-200b and miR-200c correlated well and the diagnostic tests based on these miRNAs showed high agreement with each other and medium agreement with HE4. We suggest that these miRNAs might be good candidates for the development of multivariable diagnostic tests in the future. We also studied the miRNA expression of estrogen sensitive and non-sensitive ovarian cell cultures. Our results showed that the miRNA expression of ovarian cells highly depends on the presence of ERα. MiR-200b and miR-200c might have high biological relevance in estrogen sensitive ovarian cells and their cell-free counterparts might have a high influence on the miRNA expression of surrounding cells. We conclude that these miRNAs might be good biomarkers for estrogen sensitivity of ovarian tumors that might increase the success of ovarian cancer therapy (e.g.: by the the application of estrogen disruptors). According to our phenotypic studies ZEA and BPA are able to increase cell proliferation and migration in ovarian cells that is highly comparable with the effect of E2. These results suggest the urgent need for more studies in this field in order to understand the carcinogenic effect of these molecules. We also suggest that monitoring cell-free miRNA expression in cell cultures could be applied as an initial step in the search for biomarkers which can be further tested in body fluids.
Leírás
Kulcsszavak
biomarker, liquid biopsy, miRNS, folyadék biopszia, miR-200, miR-34, miR-203a, miR-205 ösztradiol, Biszfenol-A, Zearalenon, petefészekrák, miR-205 estradiol, Bisphenol-A, ovarian cancer
Forrás