A dopamin és endocannabinoid receptor rendszer változásai neurodegeneratív megbetegedésekben: postmortem humán autoradiográfiás vizsgálatok parkinson- és alzheimer-kóros betegek agymintáin

Absztrakt
Elsőként írtuk le, hogy hosszú lefolyású Parkinson-kórban, humán nucleus caudatusban a krónikus L-DOPA kezelés mellett a dopamin D2/D3 receptor–G-protein jelátvitel kontroll szinten marad, míg a D2/D3 receptordenzitás jelentősen csökken. A Parkinson-kóros gyrus frontalis medialisban és gyrus cinguliban a dopamin D2/D3 receptoron történő jelátvitel lehetséges enyhe növekedése látszott ép D2/D3 receptorsűrűség mellett. Mindez arra utal, hogy Parkinson-kórban a különböző agyi régiókban a dopaminerg rendszerérintettsége eltérő súlyosságú. Vizsgálataink további részletekkel szolgálhatnak a hosszútávú antiparkinson terápia során fellépő diszkinéziak lehetséges mechanizmusáról is. Emberi agymintákon elsőként írtuk le, hogy Parkinson-kórban hosszútávú dopaminerg kezelés mellett a CB1R sűrűsége a nucleus caudatusban és a gyrus frontalis medialisban változatlan marad. A nucleurs caudatusban ugyanakkor a dopamin D2/D3 receptor denzitás jelentősen lecsökkent. Eredményeink azt sugallják, hogy Parkinson-kórban a dopamin rendszer károsodása miatt a striatalis dopaminerg-eCB neurotranszmisszió egyensúlyán alapuló eCB-mediált szinaptikus plaszticitás zavart szenved. Úgy tűnik azonban, hogy ez nem társul a CB1R sűrűséget érintő reaktív elváltozással. Elsőként írtuk le humán Alzheimer-kóros prefrontalis cortexben, hogy már a neuropatológiai elváltozások megjelenése előtt a CB1R populáció up-regulálódik, mely az endocannabinoid rendszer korai érintettségét jelzi. Ennek magyarázata a betegségben leghamarabb jelentkező neurotranszmissziós zavar lehet. Elsőként utalunk arra, hogy Braak I-II stádiumú Alzheimer-kóros agyak neuropatológiailag érintetlen területei a korábbi tanulmányokkal ellentétben a kontrollcsoporttól külön vizsgálandók. A prefrontalis CB1R sűrűség az Alzheimer-kór végstádiumaiban sem került kontroll szint alá. Az épnek látszó CB1R populáció a széleskörű központi idegrendszeri és immunológiai összeköttetései révén a jövőben a betegség kezelésének egyik célmolekulája lehet. We report for the first time, that in PD caudate nucleus signal transduction activity is not altered by long-term L-DOPA substitution therapy unlike dopamine D2/D3 receptor density. Our results show a possible mild increase of signal transduction of dopamine D2/D3 receptors in medial frontal and cingulate gyrus together with unaltered D2/D3 receptor densities in advanced PD. These support, that dopaminergic neurotransmission of distinct PD brain regions is affected in different extent. Finally, our results may provide us with additional details about the mechanisms of long-term complications (e.g. dyskinesia) caused by antiparkinsonian therapy. To our knowledge, our study is the first to present on postmortem brain samples of long-term L-DOPA treated PD patients, that CB1R densities in caudate nucleus and medial frontal gyrus remain unchanged. At the same time in PD patients caudate nucleus dopamine D2/D3 receptor density was clearly decreased. Our data suggest that in the caudate nucleus, during the progression of PD, the eCB-mediated synaptic plasticity, which is based on dopaminergic-eCB functional balance, could be altered by dopaminergic degeneration. It seems, however, that no reactive CB1R density changes takes place. . This is the first study, to describe that the upregulation of CB1R population precedes the appearance of neuropathological modifications in the prefrontal cortex of AD Braak stage I–II brains. The explanation could be the alteration of neurotransmission, as the earliest event in the pathophysiology of AD. Our results also support the idea that neuropathologically intact brain areas of AD Braak stage I–II brains should be studied separately from controls, in contrast to previous studies. Finally, CB1R density even in end-stages of the disease was not below control level. In the future a preserved CB1R population could serve as a target molecule for treatment during the whole progression of AD, due to CB1R system’s wide connections in the central nervous system and immune system.
Leírás
Kulcsszavak
Dopamin D2/D3 receptor, Dopamine D2/D3 receptor, [35S]GTPγS, [125I]SD7015, autoradiográfia, autoradiography, CB1R, nucleus caudatus, Parkinson-kór, Parkinson's disease, Alzheimer’s disease, Braak osztályozás, Alzheimer-kór, Braak classification
Forrás