A ropinirol és a rosiglitazon proarrhythmiás hatásának vizsgálata kutya kamrai szívizomsejteken

Simkó, József

A ropinirol és a rosiglitazon proarrhythmiás hatásának vizsgálata kutya kamrai szívizomsejteken

dc.contributor.advisor	Lőrincz, István
dc.contributor.advisor	Nánási, Péter
dc.contributor.author	Simkó, József
dc.contributor.department	Egészségtudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Belgyógyászati Intézet, Sürgősségi Orvostan Tanszék
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Belgyógyászati Intézet, Sürgősségi Orvostan Tanszék
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --
dc.contributor.submitterdep	DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar --
dc.date.accessioned	2013-05-14T06:43:20Z
dc.date.available	2013-05-14T06:43:20Z
dc.date.created	2013	hu_HU
dc.date.defended	2013-05-31
dc.date.issued	2013-05-14T06:43:20Z
dc.description.abstract	Munkánk során két gyógyszer, a Parkinson-kór kezelésére használt dopamin agonista ropinirol és a 2-es típusú diabetes kezelésére használt tiazolidindion szer, a rosiglitazon proarrhythmiás hatásait vizsgáltuk kutya kamrai szívizomsejteken. A ropinirollal kapcsolatban a következő lényeges megállapításokat tettük: 1. A ropinirol koncentrációtól függően nyújtotta vagy rövidítette az akciós potenciál időtartamát, csökkentette az akciós potenciál korai repolarizációjának mértékét és a depolarizáció maximális sebességét, továbbá a plátó fázis depresszióját idézte elő. 2. Ezen hatásaival összhangban gátolta a tranziens kifelé irányuló káliumáramot, a késői káliumáram gyors komponensét és az L-típusú kalciumáramot. A ropinirol sem a késői káliumáram lassú komponensét, sem a befelé egyenirányító káliumáramot nem gátolta 300 μM-nál kisebb koncentrációban. 3. Az akciós potenciál clamp üzemmódban kapott eredmények egybevágtak a feszültség-clamp körülmények közötti mérések adataival. A rosiglitazon vizsgálata során a következőket észleltük: 1. A rosiglitazon koncentrációtól függően csökkentette az akciós potenciál korai repolarizációs fázisát, a depolarizáció maximális sebességét és a plátó fázis depresszióját okozta, míg az akciós potenciál időtartama csak csekély mértékben változott. 2. A rosiglitazon gátolta a tranziens kifelé irányuló káliumáramot, a késői káliumáram gyors komponensét és az L-típusú kalciumáramot. A befelé egyenirányító káliumáramot a szer nem gátolta 300 μM-nál kisebb koncentrációban. 3. Az akciós potenciál clamp üzemmódban kapott adatok alátámasztották a feszültség-clamp körülmények közötti mérések eredményeit. 4. A rosiglitazon akciós potenciál konfigurációra kifejtett hatásai a különböző állatfajokon jelentősen eltérőek. A rosiglitazon patkányokban az akciós potenciál amplitúdó koncentrációfüggő csökkenését, egerekben pedig növekedését idézte elő. A vad típusú egerekben és a patkányokban a rosiglitazon csökkentette a depolarizáció maximális sebességét. A repolarizáció 90 %-ánál mért akciós potenciál időtartam patkányban megnyúlt, míg egérben koncentrációfüggő módon rövidült. A hisztidin-dekarboxiláz hiányos egerekben a 90 %-os repolarizációhoz tartozó akciós potenciál időtartam megnyúlása és depolarizáció maximális sebességének csökkenése volt tapasztalható a vad típusú egerekből nyert kontroll értékekkel összehasonlítva. The cellular cardiac electrophysiological effects of ropinirole and rosiglitazone were investigated in isolated canine cardiomyocytes. The concentration-dependent effects of both drugs on action potential morphology and the underlying ion currents were studied in enzymatically dispersed canine ventricular cardiomyocytes using standard microelectrode, conventional whole-cell patch clamp, and action potential voltage clamp techniques. Ropinirole, a dopamine receptor agonist increased action potential duration (APD90) and suppressed the rapid delayed rectifier K+ current (IKr) with an IC50 value of 2.7±0.25 μM and Hill coefficient of 0.92±0.09 at concentrations≥1 μM. At higher concentrations, ropinirole decreased the amplitude of early repolarization (at concentrations≥10 μM), reduced the maximum rate of depolarization and caused depression of the plateau (at concentrations≥30 μM), and shortened APD50 (at 300 μM) indicating a concentration-dependent inhibition of Ito, INa, and ICa. IKs and IK1 were not influenced significantly by ropinirole at concentrations less than 300 μM. Suppression of IKr, Ito, and ICa has been confirmed under conventional patch clamp and action potential voltage clamp conditions. The results indicate that ropinirole treatment may carry proarrhythmic risk for patients with inherited or acquired long QT syndrome due to inhibition of IKr - especially in cases of accidental overdose or intoxication. Recent large clinical trials found an association between the antidiabetic drug rosiglitazone therapy and increased risk of cardiovascular adverse events. Because there is little information on the cellular cardiac effects of rosiglitazone, we investigated the cardiac electrophysiological properties of rosiglitazone on isolated rat and murine ventricular papillary muscle cells and canine ventricular myocytes using conventional microelectrode, whole cell voltage clamp, and action potential voltage clamp techniques. At concentrations≥10 μM rosiglitazone decreased the amplitude of phase-1 repolarization, reduced the maximum velocity of depolarization and caused depression of the plateau potential in canine ventricular myocytes. In histidine-decarboxylase knockout mice as well as in their wild types rosiglitazone (1-30 μM) shortened APD90 and increased the action potential amplitude in a concentration-dependent manner. In rat ventricular papillary muscle cells rosiglitazone (1-30 μM) caused a significant reduction of action potential amplitude and maximum velocity of depolarization which was accompanied by lengthening of APD90. Rosiglitazone suppressed several ion currents in a concentration-dependent manner under conventional voltage clamp conditions in canine ventricular myocytes. The EC50 value for this inhibition was 25.2±2.7 µM for the transient outward K+ current (Ito), 72.3±9.3 µM for the rapid delayed rectifier K+ current (IKr), and 82.5±9.4 µM for the L-type Ca2+ current (ICa) with Hill coefficients close to unity. The inward rectifier K+ current (IK1) was not affected by rosiglitazone up to concentrations of 100 µM. Suppression of Ito, IKr, and ICa has been confirmed under action potential voltage clamp conditions as well. Alterations in the densities and kinetic properties of ion currents may carry serious proarrhythmic risk in case of overdose with rosiglitazone, especially in patients having multiple cardiovascular risk factors, like elderly diabetic patients.	hu_HU
dc.description.corrector	de
dc.format.extent	67	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/168140
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	ropinirol	hu_HU
dc.subject	ropinirole	hu_HU
dc.subject	proarrhythmia
dc.subject	ionáramok
dc.subject	akciós potenciál
dc.subject	kutya kamrai szívizomsejtek
dc.subject	proarrhythmic risk
dc.subject	rosiglitazon
dc.subject	ion currents
dc.subject	action potential
dc.subject	canine ventricular myocytes
dc.subject	rosiglitazone
dc.subject.discipline	Egészségtudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	A ropinirol és a rosiglitazon proarrhythmiás hatásának vizsgálata kutya kamrai szívizomsejteken	hu_HU
dc.title.translated	Effects of ropinirole and rosiglitazone on action potential characteristics and ion currents in canine ventricular cells	hu_HU