A monocita eredetű dendritikus sejtek migrációjának vizsgálata aktivációs jelek hatására

Bacskai, Ildikó

A monocita eredetű dendritikus sejtek migrációjának vizsgálata aktivációs jelek hatására

dc.contributor.advisor	Rajnavölgyi, Éva
dc.contributor.author	Bacskai, Ildikó
dc.contributor.authorvariant	Bacskai, Ildikó
dc.contributor.department	Molekuláris sejt- és immunbiológia doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Általános Orvostudományi Kar -- Immunológiai Intézet
dc.date.accessioned	2015-10-05T13:55:24Z
dc.date.available	2015-10-05T13:55:24Z
dc.date.created	2015	hu_HU
dc.date.defended	2015-10-29
dc.description.abstract	A veleszületett és szerzett immunitás működésének összehangolásában a dendritikus sejtek (DC) kiemelt szerepet töltenek be. A DC-ek az egészséges szervezetben olyan hálózatrendszert hoznak létre, amely lehetővé teszi a bejutó kórokozó azonnali felismerését és bekebelezését, amelyet a felvett antigének nyirokcsomóba történő szállítása követ. A nyirokcsomókban az aktivált DC-ek az általuk feldolgozott antigént a naív T- limfociták számára prezentálják, ami az antigén-specifikus immunválasz elindítását eredményezi. A DC-ek olyan hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC), amelyek képesek a naiv T-limfociták különböző funkcióra szakosodott végrehajtó (effektor) T-sejtekké történő differenciációját kiváltani. A Th1 sejtek citotoxikus aktivitással rendelkeznek, a Th2 irányba polarizált sejtek elsősorban a humorális immunválasz szabályozásában vesznek rész, míg a Th17 sejtek gyulladásos folyamatokat közvetítenek. Vizsgálataim elsődleges célja a DC-ek migrációját kiváltó és szabályozó molekuláris folyamatok felderítése és a hátterében álló szabályozó mechanizmusok vizsgálata volt. Ebből a célból a DC-ek előzetesen azonosított, fenotípusukban különböző, gyulladástkeltő tulajdonsággal rendelkező CD1a+ és a szabályozó funkciójú CD1a- tolerogén alpopulációinak migrációját hasonlítottuk össze különböző aktivációs jelek hatására, kiemelt figyelemmel a DC-ek mátrixmetalloproteáz (MMP) és szöveti MMP inhibítor (TIMP) szekréciójára. Mivel a mesenchymális sztróma sejtek (MSC) ismert tulajdonsága a DC-ekre kifejtett gátló hatás, kísérleteinkben azimmunszupresszív hatású mesenchymális stróma szerű sejtek (MSCl) hatását vizsgáltuk a DC-ek fenotípusos jellegzetességeire, funkcióira és migrációjára. A DC-ek működésbeli sokféleségének és rugalmasságának vizsgálatával kapott kutatási eredmények jelentősége, hogy új lehetőségeket tárhat fel a gyulladásos betegségekkel szembeni immunterápiás folyamatok alkalmazásában.	hu_HU
dc.description.abstract	Dendritic cells (DCs) are constitutive sentinels of the immune system having the capacity to migrate across tissues. They are essential for linking innate and adaptive immune mechanisms through presenting antigenic peptides to naive T-lymphocytes. Baed on this potential DCs are increasingly used in immunotherapeutic interventions, predominantly in oncology and autoimmune disorders. Previous studies revealed phenotypic and functional differences of CD1a+ and CD1a- DC subpopulations associated with diverse functional activities in triggering inflammatory and/or regulatory type of immune responses, respectively. In the first part of our experimental work we have characterized the expression patterns of MMP enzymes and their TIMP inhibitors in monocytes and monocyte-derived DC subpopulations. MMP and TIMP have been identified as crucial players of preventing uncontrolled enzymatic degradation of the extracellular matrix known to be involved in the initiation of inflammation, autoimmune disorders and cancer metastasis via maintaining the balance of these opposing activities. As clinical trials aimed to prevent MMP enzyme activity were shown to decrease the spreading of cancer metastasis, we explored our studies by measuring the effects of GM6001, a wide spectrum MMP inhibitor without any influence on the phenotype of moDCs, on the migration of resting and activated DCs and on MMP and TIMP gene expression. In addition to the development of synthetic drugs and bioengineering, cell therapy approaches also became to the focus of interest. In the past few years MSC were considered as clinically important cell types due to their regenerative potential that can be utilized in cell therapies aimed to treat inflammatory and autoimmune disorders or apply them for tissue engineering. This approach is supported by the unique capability of MSC to bypass MHC compatibility for inducing immunosuppression. However, application of these cells for therapeutic interventions is limited due to the low number of MSC available. To overcome this restriction several groups also explored new strategies for identifying cell lines with immune suppressive properties. In the second phase of our work we have characterized the suppressive effects of MSC-like cells (MSCl) on the differentiation, activation and migration of activated DCs. We determined for the first time that in the presence of MSCl cells the expression level of TIMPs was dramatically upregulated and resulted in inhibited DC migration via blocking ECM degradation. More importantly, these effects could also modify the regulatory capacity of MMP by the secretion and proteolytic cleavage of cytokines and chemokines. Based on these results we conclude that MSCl cells are able to modulate the expression of key molecules involved in DC migration. To clarify the possible involvement of the RLR family proteins we hypothesized that the functional changes induced by the RLR ligand poly(I:C) are the consequence of the decreased expression of RLR. Our results indeed demonstrated that in the presence of MSCl cells the expression of RIG-I, MDA-5 and LGP-2 in DCs is dramatically impaired. Referring to the previously described partially activated DCs with tolerogenic and immune suppressive properties, MSCl cells may assist the maintenance of DC in a „semi-mature” suppressive state. Our results obtained in a human in vitro system suggest that MSCl cells with unlimited proliferating capacity could be harnessed as a reliable model for inhibiting DC activation by MSCl cell-mediated immune suppression.	hu_HU
dc.description.corrector	de
dc.format.extent	69	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/216914
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	Mesenchymális sztróma sejt	hu_HU
dc.subject	dendritic cell	hu_HU
dc.subject	dendritikus sejt
dc.subject	immunszuppresszió
dc.subject	mátrix metalloproteináz
dc.subject	immunsuppression
dc.subject	matrix metalloproteinase
dc.subject	dendritic cell
dc.subject	immunsuppression
dc.subject	matrix metalloproteinase
dc.subject	mesenchymal stromal cell
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	A monocita eredetű dendritikus sejtek migrációjának vizsgálata aktivációs jelek hatására	hu_HU
dc.title.translated	Migration of the monocyte derived dendritic cells for different activation signals	hu_HU