Az akut hasnyálmirigy-gyulladás incidenciája az elmúlt évtizedekben növekvő tendenciát mutat az életmóddal összefüggésbe hozható rizikófaktorok (magas zsírtartalmú táplálkozás következtében epekő kialakulása, krónikus alkoholfogyasztás) egyre gyakoribbá válása miatt. A betegség halálozási aránya – a gyors orvosi beavatkozás ellenére is – elfogadhatatlanul magas, aminek az az oka, hogy a betegséget kiváltó tényező sok esetben nem felderíthető. Már a gyulladás korai szakaszában felborul a pro- és antioxidáns folyamatok közötti egyensúly, ami a reaktív oxigén intermedierek fokozott termelődéséhez és szövetkárosodáshoz vezet. Kutatásunk során az oxidatív stressz által kiváltott DNS sérülések javításában résztvevő 8-oxoguanin glikoziláz-1 (OGG1) és poli-(ADP-ribóz) polimeráz-1 (PARP-1) enzimek szerepét vizsgáltuk az akut hasnyálmirigy-gyulladásban. Fiziológiás körülmények között az enzimek a sejtek túlélését segítik a DNS integritásának fenntartása révén, intenzív oxidatív stressz esetén azonban hozzájárulnak a gyulladásos folyamatok progressziójához. Kísérleteinkben kimutattuk, hogy az OGG1 gátlása (TH5487-tel) csökkenti az acinus sejtek nekrózisát, a proinflammatorikus citokinek képződését, a PAR akkumulációját, a leukociták infiltrációját és az ödémát a pankreaszban. A TH5487 gyulladáscsökkentő hatását két lehetséges mechanizmus vizsgálatával támasztottuk alá. Az egyik magyarázat az, hogy az OGG1 inhibitor csökkenti az NF-κB DNS-kötő aktivitását, ezáltal csökken a gyulladásos gének expressziója. A másik jelenség a sejthalálhoz köthető. A TH5487 alkalmazása indukálja az apoptózist a sejtekben, ami csökkenti a szövetkárosodás mértékét. Továbbá, minthogy elmarad a 8-oxoG eltávolítása és az apurinikus/apirimidinikus endonukleáz (APE1) által okozott hasadás a DNS szálban, ezért csökken a PARP-1 aktiváció és a PARP-1 túlműködéséhez köthető nekrózis. Az utóbbi jelenség és a PARP-1 transzkripciós szabályozásban betöltött szerepe lehet a magyarázat arra, hogy a PARP-1-/- egerekben csökkent a szérum amiláz, lipáz szint és a granulociták infiltrációja, illetve az acinus sejtek nekrózisa. Az eredményeink rávilágítanak az OGG1 és PARP-1 enzim jelentőségére, amelyek ígéretes terápiás célpontok lehet a hasnyálmirigy-gyulladás kezelésében.

The incidence of acute pancreatitis has been increasing over the last decades due to the rising prevalence of lifestyle-related risk factors (gallstones caused by high-fat foods, chronic alcohol consumption). The mortality rate is unacceptably high despite rapid medical intervention, due to the underlying cause of the disease is often undetectable. During the course of the inflammation, pro- and antioxidant processes become unbalanced relatively early, leading to the accumulation of ROS-induced tissue damage. We investigated the role of 8-oxoguanine DNA glycosylase 1 (OGG1) and poly-(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) proteins as both enzymes are involved in the repair of oxidative stress-induced DNA damage. Under physiological conditions, the enzymes promote cell survival by maintaining DNA integrity but under intense oxidative stress they contribute to the progression of inflammation. We found that inhibition of OGG1 with TH5487 reduced acinar cell necrosis, proinflammatory cytokine formation, PAR accumulation, leukocyte infiltration and edema in the pancreas. We have confirmed the anti-inflammatory effect of TH5487 by examining two possible mechanisms. One explanation is that the OGG1 inhibition decreases DNA-binding activity of NF-κB, thereby reducing the expression of inflammatory genes. The other phenomenon is related to cell death. TH5487 diverts necrosis to apoptosis in cells which decreases tissue damage. Furthermore, since 8-oxoG deletion and DNA cleavage caused by apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) are prevented, PARP-1 activation and PARP-1-mediated necrosis are both reduced. The latter phenomenon and the role of PARP-1 in transcriptional regulation may explain the decreased serum amylase and lipase levels, decreased granulocyte infiltration and necrosis of acinar cells in PARP-1-/- mice. The results obtained in our experiments highlight the importance of OGG1 and PARP-1, which may be promising therapeutic targets for the treatment of acute pancreatitis.