Malignant melanoma, originated from melanocytes is considered one of the most aggressive skin cancers, being the most life-threatening neoplasm of skin melanoma is responsible for almost all skin cancer deaths. Several molecular pathways and the complexity of their interaction are involved in disease development and progression. This characteristic suggests that no individual genetic or molecular alteration is crucial in these processes per se. The main purpose of the doctoral thesis was to examine the genetic alterations and gene expression changes of candidate genes (CCND1, BRAF, NRAS) and loci (7q31) with a possible role in human melanoma progression, and to define the associations between these alterations and the clinical-pathological parameters of primary melanomas. Our results revealed a significant association between the copy number alterations of 7q31 and poor clinical outcome. mRNA expression analysis of CAV1 and TES genes located on 7q31 locus showed a decreased CAV1 mRNA level in thick lesions, and decreased TES mRNA level in samples formed multiple metastases, whereas elevated TES mRNA expression was exhibited by primary melanomas formed only cutaneous or lymph node metastases. CAV1 protein level was significantly higher in thin primary tumors. TES protein expression did not show significant associations with any of the examined clinical-pathological parameters. Amplification of 7q31 is not or weakly correlated with the mRNA and protein expressions of CAV1 and TES genes. Regarding the results of CCND1 analysis, copy number alterations of the gene showed significant correlations with poor clinical outcome, which was influenced by the mutation status of BRAF or NRAS genes in the term of sun exposure. CCND1 mRNA level decreased in lesions with multiple metastases and was correlated with both the mRNA levels and mutation state of BRAF and NRAS genes. CCND1 protein expression was associated with Breslow thickness, metastasis formation, and shorter survival time. In conclusion, amplification of 7q31 and CCND1 could have a prognostic relevance in cutaneous melanoma predicting unfavorable outcome. Furthermore, our data show that expression alterations of the CAV1, TES and CCND1 genes possibly affect many aspects of tumor behavior.

A melanocita eredetű malignus melanomát a legagresszívabb bőr daganatok között tartják számon. A bőr daganatok okozta halálozások döntő többsége az áttétes melanomáknak tulajdonítható. Az eltérő útvonalak érintettsége és az ezek közötti interakciók komplexitása azt sugallja, hogy az egyedi genetikai és molekuláris eltérések önmagukban nem rendelkeznek döntő befolyással a betegség kialakulásában és progressziójában. A disszertációban összefoglalt vizsgálatok célja volt olyan gének (CCND1, BRAF, NRAS) illetve lokuszok (7q31) genetikai és gén expressziós eltéréseinek vizsgálata, melyek szerepet játszhatnak humán melanomák progressziójában. Célunk volt továbbá a fent említett eltérések és a primer daganatok klinikai-patológiai jellemzői közötti összefüggések átfogó analízise is. Eredményeink alapján a 7q31 kópiaszám eltéréseinek primer melanomákban és áttétekben végzett FISH analízise szignifikáns összefüggést mutatott ki a kedvezőtlen klinikai kimenetellel. A lokuszon elhelyezkedő CAV1 és TES gének mRNS expressziós analízise csökkent CAV1 kifejeződést tárt fel vastag melanomákban, és a TES mRNS szint csökkenését a többszörös áttétképző primer mintákban; míg azok a léziók, melyek csupán kután vagy nyirokcsomó metasztázissal rendelkeztek, emelkedett TES mRNS szinttel jellemezhetők. A CAV1 fehérje szint szignifikánsan magasabb vékony primer tumorokban, míg a TES fehérje expresszió nem mutatott összefüggést egyetlen vizsgált paraméterrel sem. A 7q31 amplifikáció nem vagy csak gyenge korrelációban állt a CAV1 és TES gének mRNS és fehérje expressziós változásaival. A CCND1 vizsgálatok eredményeit tekintve, a gén kópiaszám eltérések szignifikáns összefüggést tárt fel a primer melanomák kedvezőtlen klinikai kimenetelével. Ezt az összefüggést befolyásolta a BRAF és NRAS gének mutációs státusza a napsugárzásnak való kitettség esetében. CCND1 mRNS szint csökkenés figyelhető meg azokban a primer tumorokban, melyek többszörös áttétképzéssel jellemezhetők; és a gén expresszió korrelációt mutat mind a BRAF és NRAS mRNS szintekkel, mind pedig ez utóbbi gének mutációs státuszával. A CCND1 protein fokozott expressziója pedig az áttétképzéssel és rövidebb túléléssel társul, valamint a fehérje szint összefüggést mutat a Breslow tumor vastagsággal is. Eredményeinket összefoglalva, a 7q31-es lokusz és CCND1 gén amplifikációja prognosztikai jelentőséggel bírhat kután melanomák kedvezőtlen klinikai kimenetelével kapcsolatban. Továbbá, az eredmények azt mutatják, hogy a CAV1, TES és CCND1 gének expressziós eltérései is számos szempontból befolyásolhatják a tumor biológiai viselkedését.