Az emberi testben nagy mennyiségű mikroorganizmus található, melynek genomkészletét humán mikrobiomnak nevezünk. A mikrobiom diverzitását nagy mértékben befolyásolják különböző külső (táplálkozás, higiénia, stressz) és belső (életkor, genetika) tényezők. Ugyanakkor mikrobiom az anyagcseréje során számos metabolitot szintetizál, amelyek hatással lehetnek a gazdaszervezet energiaháztartására, valamit az immunrendszerének a működésére. A mikrobiom összetételében bekövetkező változások összefüggést mutatnak számos patológiás folyamattal, köztük a neoplasztikus betegségek kialakulásával. A gasztrointesztinális mikrobiom hatására kialakuló másodlagos epesavak, mint mikrobiális metabolitok a szisztémás keringésen keresztül képesek eljutni a szervezet távoli pontjaira és hormonszerű hatásokkal modulálni a tumoros sejtek tulajdonságait. Ezáltal a másodlagos epesavak képesek megteremteni a kapcsolatot a mikrobiom és a daganatok között. A litokólsav (LCA) másodlagos epesav hatásait vizsgálva emlőtumor sejtekben megállapítottuk, hogy az LCA a hatásait a TGR5 illetve CAR által közvetített szignalizációs útvonalakon keresztül képes tumorsejteket moduláló hatásainak a közvetítésére. Kimutattuk, hogy az LCA az NRF2 gátlásán keresztül fokozta az oxidatív nitrozatív stressz szintjét az emlőtumor sejtekben. TMA vizsgálatok során megfigyeltük, hogy az emlődaganat korai szakaszában lévő betegekben fokozottabb volt az LCA indukált TGR5-NRF2-oxidatív/nitrozatív stressz útvonal résztvevőinek a kifejeződése a késői fázisokhoz képest, amely esetek rosszabb prognózissal társulnak. A dezoxikólsav (DCA) másodlagos epesav hatásait vizsgálva hasnyálmirigy-daganatsejtekben megállapítottuk, hogy hogy a DCA a mezenchimális markergének expressziójának a csökkentésével, valamint az epiteliális markergének expressziójának a fokozásával gátolta az EMT folyamatát, valamint a DCA hatására csökkent a daganatsejtek migrációs képessége. A DCA emellett csökkentette az ALDH1 őssejtmarker kifejeződését, valamint a DCA hatására a hasnyálmirigy-daganatsejtek hipermetabolikussá váltak. Eddigi megfigyeléseink során megállapítottuk, hogy a különböző másodlagos epesavak másképpen hatnak az egyes daganatokban. Az LCA antineoplasztikus hatást fejt ki az emlő- és hasnyálmirigy daganatban, de a hatás különböző receptorokon keresztül valósul meg. A DCA nem hat az emlődaganatokban, míg a hasnyálmirigy daganatban kevert hatását tudtunk kimutatni.

The human body contains many microorganisms, the genome of which is called the human microbiome. The diversity of the microbiome is strongly influenced by various external (nutrition, hygiene, stress) and internal (age, genetics) factors. At the same time, the microbiome synthesizes several metabolites during its metabolism, which can affect the energy balance of the host and the functioning of its immune system. Changes in the composition of the microbiome are associated with several pathological processes, including the development of neoplastic diseases. Secondary bile acids formed by the gastrointestinal microbiome, as microbial metabolites, can reach distant sites in the body via the systemic circulation and modulate the properties of tumor cells through hormonal effects. In this way, secondary bile acids can establish a link between the microbiome and tumors. By investigating the effects of lithocholic acid (LCA) secondary bile acid in breast tumor cells, we found that LCA can mediate its effects through TGR5 or CAR-mediated signaling pathways to modulate tumor cell effects. We showed that LCA enhanced oxidative nitrosative stress levels in breast tumor cells through inhibition of NRF2. In TMA assays, we observed that patients with early-stage breast tumors had increased expression of LCA-induced TGR5-NRF2 oxidative/nitrosative stress pathway participants compared to late-stage patients, which are associated with a worse prognosis. Examining the secondary bile acid effects of deoxycholic acid (DCA) in pancreatic tumor cells, we found that DCA inhibited the EMT process by decreasing mesenchymal marker gene expression and increasing epithelial marker gene expression, and that DCA reduced the migratory ability of tumor cells. DCA also reduced the expression of the stem cell marker ALDH1 and induced hypermetabolism of pancreatic tumor cells. Our observations so far have shown that different secondary bile acids act differently in different tumors. LCA exerts antineoplastic effects in mammary and pancreatic tumors, but the effect is mediated through different receptors. DCA has no effect in breast tumors, whereas a mixed effect in pancreatic tumors was detected.