Candida auris izolátumok in vivo virulenciájának és az amfotericin B kezelés hatékonyságának vizsgálata neutropéniás egérmodellben

Forgács, Lajos

Candida auris izolátumok in vivo virulenciájának és az amfotericin B kezelés hatékonyságának vizsgálata neutropéniás egérmodellben

dc.contributor.advisor	Majoros, László
dc.contributor.author	Forgács, Lajos
dc.contributor.authorvariant	Forgács, Lajos
dc.contributor.department	Gyógyszertudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	Általános Orvostudományi Kar::Orvosi Mikrobiológiai Intézet
dc.date.accessioned	2025-12-03T09:18:45Z
dc.date.available	2025-12-03T09:18:45Z
dc.date.defended	2025-12-17
dc.date.issued	2025
dc.description.abstract	Globális terjedésének köszönhetően a 2010-es évek végére több kontinensen jegyeztek a C. auris-hoz, ehhez a multidrog-rezisztens opportunista kórokozóhoz köthető kórházi járványokat. A rendelkezésre álló adatok alapján az echinocandinok az elsődlegesen választandó antifungális szerek invazív C. auris fertőzés esetén, de még a megfelelő terápia mellett is a mortalitás 60%. Napjainkban a C. auris elsődleges fontosságú kórokozónak számít a WHO által közölt lista alapján. Doktori projektem első célja az volt, hogy meghatározzuk a rendelkezésünkre álló négy földrajzi kládból származó C. auris klinikai izolátumok in vivo virulenciáját neutropéniás egérmodellben, a nyert adatokat pedig összehasonlítottuk a kontrollként alkalmazott C. albicans törzsek eredményeivel. A második cél az AMB in vivo gombaellenes hatásának vizsgálata volt a C. auris ellen. Az általunk meghatározott célok vizsgálatára túlélési kísérleteket végeztünk, szervtenyésztés útján meghatároztuk szöveti gombateher mértékét, valamint szövettani vizsgálatok segítségével jellemeztük a szöveti invázó hisztopatológiai sajátosságait. A virulenciával kapcsolatos kísérletek során a túlélési kísérlet 21. napján a legmagasabb mortalitást a dél-amerikai klád esetében figyeltük meg (96%), amelyet a dél-ázsiai (80%), dél-afrikai (45%) és kelet-ázsiai (44%) kládok követtek. Kládtól függetlenül a C. auris törzsek kevésbé bizonyultak virulensnek, mint a C. albicans. A szöveti perzisztencia vizsgálat eredményei szoros korrelációt mutattak a letalitással. A szövettani vizsgálatok során a szívben, a vesében és a májban a gombasejtek nagyméretű aggregátumait tapasztaltuk, kládtól függetlenül a szív és a vese voltak a legsúlyosabban érintett szervek. Az AMB in vivo antifungális hatásával kapcsolatos kísérletekben a napi 1 mg/kg dózisú AMB csak a kevésbé virulens és in vitro AMB-re érzékenyebb kelet-ázsiai és dél-afrikai kládok esetében növelte a túlélési arányt és csökkentette a szövetek gombaterhelését. A többi kláddal szemben azonban az AMB hatékonysága megkérdőjelezhető. A szöveti vizsgálatok alapján a C. auris a korai AMB terápia ellenére is képes behatolni a szívbe, a vesékbe és a központi idegrendszerbe. Összefoglalva, eredményeink azt mutatják, hogy invazív C. auris fertőzés gyanúja esetén a lehető leghamarabb meg kell kezdeni a napi nagy dózisú echinocandin vagy AMB terápiát, hogy megóvjuk a betegeket a fungális myocarditis vagy meningitis súlyos következményeitől.
dc.description.abstract	Due to its global spread, hospital outbreaks linked to Candida auris, this multidrug-resistant opportunistic pathogen, were recorded on several continents by the late 2010s. The available data suggest that echinocandins are the antifungal agents of choice for invasive C. auris infection, but even with appropriate therapy, mortality is 60%. Today, C. auris is considered a priority pathogen according to the WHO list. The first aim of my PhD project was to determine the in vivo virulence of C. auris clinical isolates from the four available geographical clades in a neutropenic mouse model and to compare the data with the results obtained with C. albicans strains used as controls. While the second objective was to investigate the in vivo antifungal activity of amphotericin B against C. auris. To test our objectives, we performed survival experiments, determined the extent of fungal burden by organ culture, and characterized the histopathological characteristics of the tissue invasion by histopathological examination. In the virulence experiments, the highest mortality was observed in the South American clade (96%) on day 21 of the survival experiment, followed by the South Asian (80%), South African (45%) and East Asian (44%) clades. Regardless of clade, C. auris strains were found to be less virulent than C. albicans. Tissue fungal burden examination results showed a strong correlation with lethality. Histopathological examination revealed large aggregates of fungal cells in the heart, kidney and liver, with the heart and kidney being the most severely affected organs, irrespective of clade. In experiments on the in vivo antifungal activity of amphotericin B, AMB at a dose of 1 mg/kg/day increased survival and reduced tissue fungal burden only in the less virulent and more AMB-sensitive in vitro East Asian and South African clades. However, the effectiveness of AMB against other clades is questionable. Tissue examinations suggest that C. auris can invade the heart, kidneys and central nervous system despite early AMB therapy. In summary, our results show that in cases of suspected invasive C. auris infection, daily high-dose echinocandin or AMB therapy should be started as soon as possible to protect patients from the serious consequences of fungal myocarditis or meningitis.
dc.format.extent	68
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/2437/399394
dc.language.iso	hu
dc.subject	Virulencia, szöveti gombateher, Candida auris, amfotericin B, egér, hisztopatológia, in vivo
dc.subject	Virulence, fungal tissue burden, Candida auris, amphotericin B, mouse, histopathology, in vivo
dc.subject.discipline	Gyógyszertudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Candida auris izolátumok in vivo virulenciájának és az amfotericin B kezelés hatékonyságának vizsgálata neutropéniás egérmodellben
dc.title.translated	In vivo virulence of Candida auris isolates and efficacy of amphotericin B treatment in a neutropenic mouse model
dc.type	PhD, doktori értekezés	hu