A mikroerek vazomotor működésének vizsgálata diabetes mellitusban

Absztrakt
A DM-ban a rezisztencia erek vazomotor működése megváltozik, aminek természete és a hátterében álló pontos kórélettani mechanizmusok nem kellően ismertek. Kutatásainkban ezért célul tűztük ki, hogy szívsebészeti műtéten átesett DM-ban szenvedő betegekből származó, izolált coronaria mikroerek segítségével vizsgáljuk a rezisztencia erek endothel- és simaizom-függő vazomotor működésének elváltozásait. Továbbá, vizsgáltuk a magas glükóz és glükózamin mikroér vazomotor működésre gyakorolt hatását és a mögötte álló mechanizmusokat. A kutatásaink során az alábbi új megállapításokat tettük. 1) a szívműtétből származó coronaria erek működése károsodik mind a diabeteses és nem diabeteses betegekben, azonban 2) a diabetses betegekből izolált coronaria arteriolák argináz gátló kezelés hatására, vagy L-arginin adására jelentős javulást mutattak az endothel-függő agonista (ACh) által kiváltott vazodilatációban, a nem diabeteses betegekhez viszonyítva. Ezek alapján feltételezzük, hogy az argináz fokozott expresszójának szerepe van a coronária arteriolák károsodott működésében DM-ban. Más kísérletekben, 3) magas glükóz vagy glükózamin kezelés gátolta a hisztamin által kiváltott vazodilatációt a vázizom arterioláiban, aminek a hátterében a HBP útvonal fokozott fluxusa következtében létrejövő fehérje glikoziláció áll, amely gátolja az eNOS foszforilációját és ezáltal annak aktivációját, hozzájárulva a vazomotor működés zavar kialakulásához. Eredményeink alapján feltételezzük, hogy a kardiovaszkuláris betegségekben kialakuló vazomotor funkció zavar kialakulásában az érfali fokozott argináz expresszió kulcsszerepet játszik a diabeteses betegekben. Valamint a DM-ra jellemző magas glükóz szint hatására fokozódik a fehérjék glikozilációja, ami hozzájárulhat a DM korai és előrehaladottabb szövődményeinek a kialakulásához. Mindezen eredmények felvetik, hogy az argináz 1 és a HBP a gátlásának, vagy L-arginin adásának potenciális szerepe lehet a diabetes mellitussal társuló kórképek kezelésében. It is well known that resistance vessel vasomotor function is impared in diabetes mellitus, however, the underlying mechanisms are not completely understood. Therefore, we aimed to study the vasomotor function in isolated human coronary arterioles taken from patients undergoing coronary surgery with and without diabetes mellitus. Furthermore, we examined the effect of high glucose concentration and glucosamine on skeletal muscle arteriolar dilation. Our key observations were the following: 1) In coronary arterioles dissected from the heart of patients with or without diabetes, we found diminished vasodilatation to ACh, which was not affected by the inhibition of NO synthesis. 2) In patients with diabetes, the impaired endothelium-mediated vasodilation was restored by prior incubation with an arginase inhibitor or L-arginine. These findings suggest that in the coronary arterioles of patients with diabetes, arginase 1 is upregulated, which interferes with NO-mediated vasomotor responses. 3) In the subsequent experiments, we found an increased flux through the hexosamine biosythetic pathway, which led to enhanced protein O-GlcNAcylation of eNOS under either high glucose or glucosamine conditions, which consequently interfered with NO-dependent arteriolar dilation. Based on our findings we believe that the increased protein expression of arginase 1 in diabetes mellitus plays a key role in the development of endothelial dysfunction in human coronary arterioles. Furthermore, an increased glucose concentration may lead to augmented glycosylation of various proteins that contribute to the development of diabetic complications. We believe that different inhibitor agents acting on arginase 1 or the hexosamine biosythetic pathway or supplementation with L-arginine may play a potential role in the future treatment of diabetes-associated microvascular dysfunction.
Leírás
Kulcsszavak
diabetes mellitus, hexózamin bioszintézis útvonal, koronária arteriola, hexosamine biosynthetic pathway, coronaria arteriola
Forrás