Módosított hatóanyagleadású szilárd gyógyszerformák fejlesztése olvadékképzéssel

Vasvári, Gábor

Módosított hatóanyagleadású szilárd gyógyszerformák fejlesztése olvadékképzéssel

dc.contributor.advisor	Fenyvesi, Ferenc
dc.contributor.author	Vasvári, Gábor
dc.contributor.department	Gyógyszertudományok doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Gyógyszerésztudományi Kar -- Gyógyszertechnológiai Tanszék
dc.date.accessioned	2020-06-24T14:15:26Z
dc.date.available	2020-06-24T14:15:26Z
dc.date.created	2020	hu_HU
dc.date.defended	2020-07-03
dc.description.abstract	Az orális formulációk a leggyakrabban és legszívesebben alkalmazottak gyógyszerleadó rendszerek között. A kiváló tolerálhatóságuk és az, hogy bevételük a szájon keresztül egyszerűen megvalósítható ideális jelöltekké teszi őket a gyógyszerészeti kutatók és fejlesztők számára. Ezt alátámasztja többek között az is, hogy egy piakutatási előrejelzés szerint az összes orális szilárd gyógyszerforma forgalma a 2027-re 926,3 milliárd USA dollárra fog emelkedni. 2017-es adat szerint az adott évi forgalom összesen 493,2 milliárd USA dollár volt A legelterjedtebb hatóanyag leadó rendszereket az ún. mátrix összetételek alkotják. A legkorábbi tudományos közlemény, amelynek a címében fellelhető a mátrix szó, 1958-ban került jelent meg. Ilyen rendszerekben a hatóanyag(ok) mellet, egy a gyógyszer(ek) felszabadulását szabályozó hordozó is található. A hordozóban a hatóanyag eloszlatva vagy abba beágyazva található. A hatóanyag kiáramlása ebből a környezetből kell, hogy megtörténjen. Technológiai szempontból a mátrix rendszerek előállítására számos lehetőség adódik. A legegyszerűbb mód ezen rendszerek kialakítására a porkeverék tablettázása, direkt préseléssel (18). Mindazonáltal a porkeverék préselhetőségi és folyási tulajdonságai kulcsfontosságúak. Egy másik előállítási lehetőség az extrúzió alkalmazása. A gyógyszerészti extrúzió során a hatóanyag és segédanyagok homogén keverékét egy továbbító csiga segítségével egy meghatározott átmérőjű nyíláson keresztül préselik át, nagy nyomás alatt (23). Mátrix rendszerek kapszula formában is elállíthatók. A kapszulással kikerülhető a hatóanyagos porkeverék préselése, valamint azonnali ízfedés is elérhető. A kemény kapszulákat hagyományosan szilárd töltettel (porkeverék, granulátum és pellet) látják el. A lágykapszulák alapvetően egy darabból álló lezárt tokból állnak, amelyben a töltet valamilyen folyékony vagy félszilárd, nem-vizes oldat, szuszpenzió. Ez az alapvető különbség a töltetek halmazállapota között azonban az utóbbi évtizedekben már nem teljesen jellemzi a két megjelenési formát (34). Azáltal, hogy nem vizes oldószereket és egyéb folyékony vagy félszilárd segédanyagokat (felületaktív anyagokat, ko-szolvenseket) is tölthetünk a tokokba lehetőség adódik a vízben rosszul vagy egyáltalán nem oldódó hatóanyagok biológiai hozzáférhetőségének javítására is. Ennek egyik alapvető módja, hogy a hatóanyagot olyan hordozóban oldjuk fel, amelyet a szervezet a zsírok felszívódásával megegyező módon, a nyirokkeringés révén tud abszorbeálni. A szilárd diszperziók alkalmazása a hatóanyag biohasznosíthatóságának növelése több szempontból is előnyös megközelítés. A hatóanyag felszabadulása függetleníthető a kioldódás közegének kémhatásától, viszonylag olcsón, megbízhatóan és egyszerűen kivitelezhető módszer, valamint számos segédanyag áll rendelkezésre (37). Ezeken túl azonban lehetőség van további segédanyagokkal önemulgeáló rendszerek kialakítására is, amelyek a hatóanyagot az emésztőnedvekben mikro vagy nanoméretű cseppek formájában képesek diszpergálni (38, 39). Az ún. Lipid Alapú Gyógyszerleadó Rendszerek által nyújtott lehetőségek a hatóanyag biológiai hasznosíthatóságát nem kizárólagosan az oldhatóság növelésével fokozhatják. A szilárd hordozókból a hatóanyag felszabadulása elnyújtva is megtörténhet. A felhasznált segédanyag típusától függően létrehozhatunk inert mátrix rendszereket is. De vízben duzzadó vagy vízben oldható ömleszthető segédanyagok felhasználásával erodálódó mátrixokat is. A hatóanyag feloldódása a felszívódás szempontjából alapvető biofarmáciai kérdés, hiszen csak az oldott hatóanyag képes abszorbeálódni. Ezen túlmenően a humán tápcsatornát sem tekinthetjük proximális-distális irányban azonos felszívási képességgel rendelkező szervnek. Régóta ismert, hogy a bélszakaszok eltérő mértékben képesek abszorbeálni az exogén anyagokat. ezt megfogalmazhatjuk úgy is, hogy ezen vegyületek felszívódási ablakkal rendelkeznek. Ilyen hatóanyagoknál előnyös lehet, ha a gyomorból a hatóanyag kis adagokban és elnyújtott időtartam alatt kerül a vékonybélbe. Erre kiválóan alkalmasak az úgynevezett gasztroretentív összetételek. Gyakorlati megvalósítás szempontjából találkozhatunk a hagyományos tabletta és kapszula változatokkal is, de úszó multipartikuláris rendszerekkel is, valamint félszilárd, vagy in situ gél képző segédanyagok felhasználásával létrehozott gyógyszerformákkal is. A legegyszerűbben megvalósítható lehetőség az, ha a mukoadhezív polimert és a hatóanyagot mátrix tablettába préseljük. Ezekben az esetekben leggyakrabban a mukoadhezív polimer felelős a kitapadásért és a hatóanyag elnyújtott felszabadulásáért is. A mukoadhezív rendszerek a mucin réteghez kapcsolódva a formulációk nem a gyomor tartalom helyett a gyomor falához tapadnak, ahol a biológiai membrán közelsége miatt a hatóanyag a kezelendő terület közelébe kerül, vagy hatékonyabban szívódik fel azon keresztül. A mukoadhezív összetételek hátránya abból fakad, hogy a gyomor falát is borító mucin réteg nem stacioner, hanem folyamatosan megújul. A kitekeredő vagy kihajtogatódó készítményeket jellemzően kapszulatokba töltik, ahol kompakt formájukban találhatóak. A lenyelésüket követően, a kapszulatok szétesésével az alakváltozás miatt a formuláció a letöltött méretéhez képest annak többszörösére nyílik szét. Alapvetően fontos megjegyezni, hogy olyan anyagokkal szükséges ezeket létrehozni, amelyek képesek a gyomorban biológiai úton letöredezni, vagy lebomlani. Ezzel elkerülhető, hogy az üres hordozó a rendszeres adagolást követően felhalmozódjon a gyomorban. Kísérleteink során célul tűztük ki, hogy egy új előállítási módszert tervezünk, amellyel in situ előállított lipid mátrix rendszert létrehozva alakítunk ki módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulákat. Körültekintően jellemeztük nemcsak a létrehozott lipid mátrixokat, de ezek mellett még a melegítés körülményeinek a hatását is vizsgáltuk a keményzselatin kapszulatokokon. A kísérletsorozat célja olyan nyújtott hatóanyag leadású összetételek előállítása és vizsgálata volt, amely az olvasztási lépésben gáz diszpergálásával habosított és alacsony sűrűségű mátrixrendszert eredményez. Ezen célok és tulajdonságok elérése miatt saját tervezésű és építésű berendezést használtunk, amellyel azonnali úszási képességgel rendelkező lipid mátrixokat állítottunk elő. A gáz diszpergálási vagy habosítási lépésben az olvadt diszperzió könnyen tölthető akár keményzselatin kapszulatokba is, melyben a habos diszperzió pillanatszerűen megdermed, megőrizve a habosodáskor csapdázott gázt, mely az alacsony sűrűséget biztosítja.	hu_HU
dc.description.corrector	LB
dc.format.extent	96	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/290540
dc.language.iso	hu	hu_HU
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	Lipid mátrix	hu_HU
dc.subject	kemény kapszula
dc.subject	in situ képzett mátrix
dc.subject	gasztroretentív
dc.subject	szilárd diszperziók
dc.subject	szilárd hab
dc.subject	Gelucire 50/13
dc.subject	PEG 4000
dc.subject	Kioldódási kinetika
dc.subject	Lipid matrix
dc.subject	hard capsule
dc.subject	in situ matrix formation
dc.subject	gastric retention
dc.subject	solid dispersion
dc.subject	solid foam
dc.subject	Gelucire 50/13
dc.subject	PEG 4000 Dissolution kinetics
dc.subject.discipline	Gyógyszertudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Módosított hatóanyagleadású szilárd gyógyszerformák fejlesztése olvadékképzéssel	hu_HU
dc.title.translated	Development of modified release solid dosage forms based on hot-melt technologies	hu_HU