Regulation of inflammation by adipocytes through interaction with macrophages and in atypical antipsychotic drug treatments

Sárvári, Anitta Kinga

Regulation of inflammation by adipocytes through interaction with macrophages and in atypical antipsychotic drug treatments

dc.contributor.advisor	Fésüs, László
dc.contributor.author	Sárvári, Anitta Kinga
dc.contributor.authorvariant	Sárvári, Anitta Kinga
dc.contributor.department	Molekuláris sejt- és immunbiológia doktori iskola	hu
dc.contributor.submitterdep	DE--Általános Orvostudományi Kar -- Biokémiai és Molekuláris Biológia Intézet
dc.date.accessioned	2015-02-16T14:41:18Z
dc.date.available	2015-02-16T14:41:18Z
dc.date.created	2015	hu_HU
dc.date.defended	2015-02-27
dc.description.abstract	We could follow adipocyte differentiation in physiological conditions at different time points, could quantitate single cells in high-content manner, and could study both adipocytes and preadipocytes simultaneously in a slide-based platform. Spontaneous apoptosis was found to exist in both preadipocytes and adipocytes during differentiation; preadipocytes show higher sensitivity to TNF-α and CHX combined death stimuli compared to mature adipocytes. Using a newly designed human in vitro experimental system, we could capture the interaction of macrophages and adipocytes in co-culture. During the co-incubation, trogocytosis of living adipocytes by macrophages has been revealed by time-lapse microscopy and quantified by laser scanning cytometry and flow cytometry. High level of de novo IL-6 secretion was detected by macrophages as a result of engulfment of the lipid content of adipocytes by macrophages. The absence of the secretion of the typical pro-inflammatory TNF-α and IL-1β and the selective appearance of the pleiotropic IL-6 shed a different light on the role of IL-6 in this interaction. Our data suggest that IL-6 might act in an anti-inflammatory way in suppressing the level of TNF-α and MCP-1, in maintaining adipose tissue homeostasis and in preventing the consequences of high pro-inflammatory cytokine levels, as insulin resistance and other elements of the metabolic syndrome. We found a concerted induction of pro-inflammatory genes and upregulation of pro-inflammatory mediators in response to a versatile group of antipsychotic drugs. Three of the most potent agents, clozapine, quetiapine and aripiprazole, demonstrated a clear propensity to induce adipogenic genes. These data suggest that independently of the primary inflammatory process of the illness, a secondary adipocyte-dependent inflammatory abnormality can occur, which could support the monocyte-macrophage accumulation due to MCP-1 expression, and thus the infiltrating macrophages would be the third source of the pro-inflammatory cytokine production in adipose tissue, which may further contribute to the development of metabolic syndrome associated with second-generation antipsychotic treatment. Munkánk során, nyomon követtük a zsírsejtek érési folyamatát, sejtenkénti méréseket végeztünk és egyazon idő alatt tudtuk vizsgálni mind az érett és érettlen zsírsejteket. Spontán apoptózis jelenlétét észleltük, mind a zsírsejtek, mind pedig az előzsírsejtek esetében, az érési folyamat alatt, valamint az előzsírsejtek nagyobb érzékenységet mutattak a TNFα és a CHX kombinált kezelés hatására. Egy új in vitro kísérleti rendszert alkalmazva, nyomon tudtuk követni, a zsírsejtek és makrofágok hatását. Együtttenyésztésük során az élő sejtek makrofágok általi trogocitózisát észleltük time-lapse mikroszkópos felvételek segítségével, mely jelenséget lézerpásztázó mikroszkópiával, valamint áramlási citométerrel kvantifikáltunk. A makrofágok nagy mennyiségű, de novo termelődött IL-6 szekrécióját detektáltuk, mely a zsírsejtek lipid tartalmának bekebelezése révén keletkezett. A tipikus gyulladásos citokinek, mint a TNFα és az IL-1β hiánya és a több funkciós IL-6 szeparált megjelenése új szerepben tünteti fel az IL-6 citokint ebben az interakcióban. Eredményeink az IL-6 gyulladáscsökkentő szerepét támasztják alá, gátolva a TNFα és MCP-1 szintjének növekedését, fenntartva a zsírszövet nyugalmi állapotát, valamint megakadályozva a gyulladásos citokinek szintjének növekedése következtében fellépő inzulin rezisztencia és egyéb metabolikus betegségek megjelenését. A gyulladásos gének szintjének összehangolt növekedését figyeltük meg egy csoport antipszichotikus gyógyszer alkalmazásának hatására. Három, a vizsgált gyógyszerek közül, mégpedig a clozapine, quetiapine és aripiprazole, egyértelmű hajlamosságot mutattak a zsírsejt specifikus markergének szintjének indukálására. Ezen adatok azt jelzik, hogy a betegség következtében, elsődlegesen fellépő gyulladástól függetlenül, kialakulhat egy másodlagos, zsírsejt függő, gyulladásos elváltozás, mely hozzájárulhat a monocita-makrofág felhalmozódás, az MCP-1 expresszió növelésével, ezáltal a bevándorló makrofágok válnak a gyulladásos citokinek harmadik forrásává, mely tovább fokozza a második generációs antipszichotikumok által okozott metabolikus szindrómák kialakulásának lehetőségét.	hu_HU
dc.description.corrector	de
dc.format.extent	89	hu_HU
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2437/205652
dc.language.iso	en	hu_HU
dc.subject	Human adipocyte	hu_HU
dc.subject	macrophage
dc.subject	trogocytosis
dc.subject	obesity
dc.subject	makrofágok
dc.subject	trogocitózis
dc.subject	elhízás
dc.subject	Humán zsírsejtek
dc.subject.discipline	Elméleti orvostudományok	hu
dc.subject.sciencefield	Orvostudományok	hu
dc.title	Regulation of inflammation by adipocytes through interaction with macrophages and in atypical antipsychotic drug treatments	hu_HU
dc.title.translated	Gyulladásos folyamatok szabályozása zsírsejtek és makrofágok közötti interakció valamint antipszichotikumos kezelés révén	hu_HU