A lemur tirozin-kináz 2 (LMTK2) fehérje vizsgálata neurodegeneratív demenciákban

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorHortobágyi, Tibor
dc.contributor.advisorAarsland, Dag
dc.contributor.authorBencze, János
dc.contributor.departmentIdegtudományok doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Neurológiai Tanszék
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Pathologiai Intézet
dc.date.accessioned2020-07-08T09:51:19Z
dc.date.available2020-07-08T09:51:19Z
dc.date.created2020hu_HU
dc.date.defended2020-07-24
dc.description.abstractAz Alzheimer-kór (AD) és a Lewy-testes demencia (DLB) a két leggyakoribb neurodegeneratív eredetű demencia, több millió embert érintve világszerte. Jelen tudásunk szerint a betegségek gyógyíthatatlanok, csak tüneti terápia lehetséges. Egyre nagyobb nyomás nehezedik a kutatókra, hogy a patomechanizmus részletes feltérképezésével, új potenciális terápiás célpontokat azonosítsanak. A lemur tirozin-kináz 2 (LMTK2) az utóbbi években került az érdeklődés központjába. Sejtbiológiai és állatkísérletes adatok alapján a fehérje érintett lehet neurodegenerációban, azonban a humán kísérletek száma erősen limitált. Kutatómunkánk során célul tűztük ki az LMTK2 neuropatológiai karakterizálását a két leggyakoribb neurodegeneratív demenciában, valamint a feltételezett LMTK2 és tau-patológia közti kapcsolat tisztázását AD-ben. Az LMTK2 neuropatológiai karakterizálását AD, DLB klinikai szindrómában szenvedő, szövettanilag neocorticalis Lewy-testes betegséget (LBD) mutató, valamint azonos átlagéletkorú nem-demens kontroll (CNT) páciensek post-mortem agymintáin végeztük. Kromogénes (CHR) immunhisztokémiával (IHC) a szövettani morfológiát, míg fluoreszcens IHC-vel az LMTK2 immunpozitivitás csoportonkénti összehasonlítását vizsgáltuk. Az LMTK2-tau kapcsolatot korai (Braak I-III.) és késői (Braak VI.) AD neuropatológiai stádiumokban az anterior hippocampus (aHPC) és gyrus frontalis medius (MFG) régiókban értékeltük, LMTK2 CHR-IHC-vel, valamint foszfo-tau/LMTK2 fluoreszcens kettős jelölt IHCvel. Az LMTK2 neuron-specifikus marker, a citoplazmára lokalizálódik súlyos neurodegeneratív kórképekben és nem-demens CNT csoportban egyaránt. Az AD-specifikus patológiai elváltozások közül az amiloid-β plakkok negatívak, a neurofibrilláris kötegekkel (NFT) terhelt ún. „tangle-bearing” neronok a morfológiailag ép sejtekhez hasonlóan gyenge átlagos citoplazmatikus immunreakciót mutattak. AD-ben az MFG agykéreg minden rétegében szignifikánsan alacsonyabb az LMTK2 immunpozitivitás, mint a neocorticalis LBD és kontroll csoportokban. Az LMTK2 és foszfo-tau szignálok között erős negatív korreláció áll fenn AD különböző stádiumaiban. Eredményeink alapján az LMTK2 szint csökkenés specifikus AD-re, ami azonban nem egy generalizált változás a betegek agyában, mértéke fordítottan arányos az NFT patológia kiterjedésével. Bízunk benne, hogy kutatómunkánk hozzájárul az LMTK2 neurodegenerációban betöltött szerepének megértéséhez, ezáltal a fehérje a közeljövőben potenciális biomarker/gyógyszerterápiás célpont lehet AD-ben.hu_HU
dc.description.abstractAlzheimer’s disease (AD) and dementia with Lewy bodies (DLB) are the most common neurodegenerative dementias affecting millions of people worldwide. According to our knowledge the diseases are incurable, only supportive therapy available. Therefore, there is a growing pressure on the scientists to provide novel therapeutic targets by mapping the pathomechanism of the diseases. Lemur tyrosine kinase 2 has become to the centre of interest, recently. Cell biological and animal model studies suggest that the enzyme is implicated in neurodegeneration. However, the number of human-based investigations are very limited. In our work we aimed the neuropathological characterization of LMTK2 in the two most frequent neurodegenerative dementias, as well as the clarification of the proposed link between LMTK2 and tau pathology. Neuropathological characterization of LMTK2 was carried out on post mortem brain samples of AD, clinically DLB, histologically neocortical Lewy body disease (LBD) patients, compared them to age-matched controls (CNTs) without dementia. For morphometric evaluation chromogenic (CHR) immunohistochemistry (IHC) was used. Group-based comparison of LMTK2 immunopositivity was performed with fluorescent IHC. LMTK2-tau correlation was observed on early (Braak I-III.) and late (Braak VI.) AD neuropathological stage samples from the region of anterior hippocampus (aHPC) and middle frontal gyrus (MFG) with LMTK2 CHR-IHC and phospho-tau/LMTK2 fluorescent double labelling IHC techniques. LMTK2 is a neuron-specific marker. Immunolabelling localized to the cytoplasm on both neurodegenerative and CNT samples. Regarding hallmark pathological features of AD, amyloid-β plaques were negative, neurofibrillary tangle (NFT)-bearing neurons and morphologically normal cells showed similarly weak average cytoplasmic immunoreaction. In AD the LMTK2 immunopositivity was significantly decreased compared to neocortical LBD and CNT group. This tendency was observed in every cortical layer. We detected a strong negative correlation between phospho-tau and LMTK2 signals in different neuropathological stages of AD. According to our results decreased level of LMTK2 is specific to AD. The alteration is not a general features of AD brains, because it is inversely proportionate to the extent of NFT pathology. We believe that, our research can contribute to the understanding of LMTK2’s role in neurodegeneration and the protein will be a potential biomarker/drug target in AD.hu_HU
dc.description.correctorLB
dc.format.extent86hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/290954
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.subjectAlzheimer-kórhu_HU
dc.subjectAlzheimer’s diseasehu_HU
dc.subjectaxonális transzport
dc.subjectLMTK2
dc.subjectneurodegeneráció
dc.subjecttau
dc.subjectLewy-testes betegség
dc.subjectdigitalis képanalízis
dc.subjectaxonal transport
dc.subjectneurodegeneration
dc.subjectLewy body disease
dc.subjectdigital image analysis
dc.subject.disciplineKlinikai orvostudományokhu_HU
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleA lemur tirozin-kináz 2 (LMTK2) fehérje vizsgálata neurodegeneratív demenciákbanhu_HU
dc.title.translatedInvestigation of lemur tyrosine kinase 2 (LMTK2) protein in neurodegenerative dementiashu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nincs kép
Név:
Bencze_Janos_ertekezes.pdf
Méret:
4.35 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
PhD értekezés
Letöltés
Nincs kép
Név:
Bencze_Janos_tezis_angol.pdf
Méret:
1.43 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
PhD short thesis
Letöltés
Nincs kép
Név:
Bencze_Janos_tezis_magyar.pdf
Méret:
1.5 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
PhD tézisfüzet
Letöltés
Nincs kép
Név:
Bencze_Janos_meghivo.pdf
Méret:
117.1 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
PhD védés meghívó
Letöltés
Engedélyek köteg
Megjelenítve 1 - 1 (Összesen 1)
Nincs kép
Név:
license.txt
Méret:
1.93 KB
Formátum:
Item-specific license agreed upon to submission
Leírás:
Letöltés
Gyűjtemények
Idegtudományi Doktori Iskola