A PPM1B fehérje központi szerepet játszik az MP nukleáris aktivitásának szabályozásában, mely működés elengedhetetlen az MP/PMRT5/H4 protoonkogén tengely tumorprotektív módon történő kiegyensúlyozásában. A PPM1B az egyetlen olyan protein foszfatáz, amely ezen tanulmány során bizonyított MYPT1 alegységgel kialakított kölcsönhatása révén képes a MYPT1 fehérjét a nukleuszban defoszforilálni Thr696-os oldalláncán, így elősegítve az MP működését. Ez a folyamat csökkenti a PRMT5 fehérje aktivációját, ezzel redukálva a H4 fehérje szimmetrikus dimetilációját, mely poszttranszlációs módosulás elburjánzása a proononkogén/tumorszuppresszor mérleg felborulásához vezet, csökkentve tumorszuppresszorok és növelve a protoonkogének expresszióját. Kísérleti eredményeink igazolták a PPM1B és a MYPT1 kölcsönhatását HeLa méhnyakrák eredetű sejtek citoplazmatikus és sejtmai lokalizációban egyaránt. Az SNG inhibitorral végzett vizsgálataink során megfigyeltük, hogy a PPM1B gátlása fokozta a PRMT5 aktiváló foszforilációját és a H4 hiszton szimmetrikus dimetilációját, ezen változások humán cervix carcinomából származó szöveti lizátumok vizsgálatából is igazolódtak. Ezzel szemben a PPM1B transzfekciója kivédte ezeket az elváltozásokat. A PPM1B szerepe különösen hangsúlyos humán méhnyakrák szövetekben, ahol expressziója alacsonyabb a kontroll szövetekhez képest, amely összhangban áll a korábbi kutatásokkal, amelyek a PPM1B-t tumorellenes faktorként azonosították. A kutatási eredményeink alapján a PPM1B ígéretes terápiás célpont lehet a daganatok kezelésében. Az SMTNL1 fehérjét korábban, mint szteroidhormon-függő szövetekben fellelhető PR-B ko-regulátoraként azonosították, illetve ezen tanulmány során tipizáltuk azon tulajdonságát, amit az endometriális epitélium sejtjeinek differenciációjában és az inzulin jelátvitük szabályozásában betölt, in vitro terhes és gesztációs diabétesz modellben. Az FT-SMTNL1 transzfekció progeszteronfüggő módon szabályozta a sejtek citoszkeletális elemeit, mint a MYPT1 és MLC20, amelyek molekuláris alapot biztosítottak a sejtek kontraktilitásának és migrációjának módosulására. Az FT-SMTNL1 transzfekció progeszteron függő módon gátolta a sejtek migrációját, illetve mérsékelte az inzulin rezisztenciára jellemző molekuláris változásokat az IRS-1 foszforilációjának közvetett modulálásával, melyhez igazodva nőtt a sejtek glükózfelvétele és glikogén tárolása. Ezek az eredmények alapján az SMTNL1 nemcsak az endometriális diszfunkciók, hanem az inzulinrezisztencia és daganatos betegségek terápiás célpontja is lehet.

The PPM1B protein plays a crucial role in regulating the activity of MP within the nucleus, a function essential for balancing the MP/PRMT5/H4 proto-oncogene axis in a tumor-protective manner. Amongst the intranuclear interactors of MP, PPM1B is the only protein phosphatase that, due to its interaction with the MYPT1 subunit, is capable to dephosphorylate the Thr696 sidechain, thereby facilitating the tumorsuppressor function of MP. This process decreases the activation of the PRMT5 protein, hence reducing the symmetric dimethylation of the H4 protein, a post-translational modification whose upregulation unsettles the protooncogene/tumorsuppressor expression balance by reducing the expression of tumorsuppressors and increasing that of protooncogenes. Our experimental results confirmed the interaction between PPM1B and MYPT1 in the cytoplasm and nuclus of HeLa cells derived from cervix cancer. Based on our result arising from utilizing the PPM1B inhibitor SNG, we observed that the inhibition of PPM1B enhanced the activating phosphorylation of PRMT5 on the Thr80 sidechain, thereby elevating the symmetric dimethylation of H4 histones. These changes were also validated in tissue lysates derived from human cervical carcinoma biopsies. Correlatingly, PPM1B transfection prevented these alterations. The role of PPM1B is particularly crucial in human cervical cancer tissues, where its expression is lower compared to control tissues, which is consistent with previous research identifying PPM1B as a tumor suppressor factor. Based on these findings, PPM1B is a promising therapeutic target in cancer treatment. The SMTNL1 protein was previously identified as a PR-B coactivator in steroid hormone-dependent tissues. In this study, we characterized its role during the differentiation of endometrial epithelial cells and its influence on insulin signaling in in vitro models of pregnancy and gestational diabetes. FT-SMTNL1 transfection regulated cytoskeletal elements, such as MYPT1 and MLC20, in a progesterone-dependent manner, providing a molecular basis for the regulation of cell contractility and migration. FT-SMTNL1 transfection inhibited cell migration in a progesterone-dependent manner and reversed molecular changes characteristic of insulin resistance by indirectly modulating IRS-1 phosphorylation that resulted in an enhanced glucose-uptake and glycogen content of Ishikawa cells. These findings suggest that SMTNL1 could be a therapeutic target not only for endometrial dysfunctions but also for insulin resistance and cancer.