Egyre több bizonyíték van arra, hogy a reaktív oxigéngyökök (ROS) megemelkedett szintje a légutakban képes aktiválni a dendritikus sejteket (DS-eket), a pontos mechanizmus azonban még nem tisztázott. Túlzott mennyiségben a ROS módosíthatja a makromolekulákat, így a DNS-t is. Az egyik leggyakoribb DNS bázis károsodás a 7,8-dihidro-8-oxoguanin (8-oxoG) kialakulása, amelyet a 8-oxoguanin DNS glikoziláz 1 (OGG1) által elindított bázis excíziós repair (BER) mechanizmus (OGG1-BER) javít ki. Nemrégiben derült ki, hogy az OGG1 az oxidált purinok javításában betöltött szerepe mellett guanin-nukleotid cserélő faktor aktivitással is rendelkezik, ha 8-oxoG-nal komplexet képez. Ebben a munkában közvetett bizonyítékokat szolgáltatunk arról, hogy az OGG1-BER specifikus termékének, a 8-oxoG-nak való kitettség a DC-k funkcionális változásait indukálja az egerek tüdejében. Bemutatjuk, hogy a humán monocita eredetű DS-k (moDS-ek) 8-oxoG-nal való kezelése a sejtfelszíni molekulák (CD40, CD86, CD83, HLA-DQ) fokozott expresszióját eredményezi, és növeli a gyulladásos citokinek és kemokinek szekrécióját. Az OGG1 siRNS általi csendesítése megszűnteti a 8-oxoG aktiváló hatását a humán moDS-ekre. Számos megfigyelés szerint a DS-ek Toll-szerű receptor (TLR)-mediált aktiválása gyors glikolízis indukcióval jár; azonban a retinsavval indukálható gén I (RIG-I) receptor szignalizációjának metabolikus követelményei kevésbé ismertek. A vírusok érzékeléséhez és a korai I-es típusú interferon (IFN) válasz kialakításához a plazmacitoid DS-ek (pDS-ek) endoszomális TLR-eket használnak, míg a konvencionális DS-ek (cDS-ek) citoszólikus RIG-I receptort alkalmaznak, amely konstitutív módon jelen van bennük. Korábban kimutattuk, hogy a TLR aktiválás a RIG-I kifejeződését indukálja a pDS-ekben, ami hozzájárul az I-es típusú IFN válaszok késői fázisához. Jelen munkánkban igazoltuk, hogy a humán pDS-ek TLR9 általi aktiválása metabolikus váltást eredményez és glikolízist indukál, ami szükséges az I-es típusú IFN-ok termeléséhez. Ezzel szemben a pDS-ek RIG-I által kiváltott antivirális válaszai függetlenek a glikolízistől, inkább az oxidatív foszforilációra támaszkodnak. Eredményeink szerint, a glikolízist gátló 2-dezoxi-D-glükóz (2-DG) jelenlétében csak akkor csökkent a pDS-ek allogén, naív CD8+ T sejtek proliferációját kiváltó képessége, ha a pDS-ek előzetes aktivációja TLR9- és nem RIG-I-mediált módon történt. Érdekes módon a humán moDS-ekben - szemben a pDS-ekkel - a RIG-I által kiváltott válaszok glikolízis-függő módon alakulnak ki. Vizsgálatunkban elsőként sikerült kimutatnunk, hogy a RIG-I által kiváltott metabolikus változások inkább sejttípus-specifikus és nem receptor-specifikus események.

A growing body of evidence suggests that elevated levels of reactive oxygen species (ROS) in the airways are able to activate dendritic cells (DCs); however, the exact mechanisms are still unclear. When present in excess, ROS can modify macromolecules including DNA. One of the most abundant DNA base lesions is 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8-oxoG), which is repaired by the 8-oxoguanine DNA glycosylase 1 (OGG1)-initiated base excision repair (BER) (OGG1-BER) pathway. Studies have also demonstrated that in addition to its role in repairing oxidized purines, OGG1 has guanine nucleotide exchange factor activity when bound to 8-oxoG. In this work, we provide indirect evidence that exposure to 8-oxoG, the specific product of OGG1-BER, induces functional changes of DCs in the lung of mice. Furthermore, we demonstrate that exposure of primary human monocyte-derived DCs (moDC) to 8-oxoG base resulted in significantly enhanced expression of cell surface molecules (CD40, CD86, CD83, HLA-DQ) and augmented the secretion of pro-inflammatory cytokines and chemokines. The stimulatory effects of 8-oxoG on human moDCs were abolished upon siRNA-mediated OGG1 depletion. Several reports indicate that Toll-like receptor (TLR) stimulation of DCs is accompanied by a rapid induction of glycolysis; however, the metabolic requirements of retinoic-acid inducible gene I (RIG-I) receptor activation have not defined either in conventional DCs (cDCs) or in plasmacytoid DCs (pDCs), the major producers of type I interferons (IFN) upon viral infections. To sense viruses and trigger an early type I IFN response, pDCs rely on endosomal TLRs, whereas cDCs employ cytosolic RIG-I, which is constitutively present in their cytoplasm. We previously found that RIG-I is upregulated in pDCs upon endosomal TLR activation and contributes to the late phase of type I IFN responses. Here we report that TLR9-driven activation of human pDCs leads to a metabolic transition to glycolysis supporting the production of type I IFNs, whereas RIG-I-mediated antiviral responses of pDCs do not require glycolysis and rather rely on oxidative phosphorylation (OXPHOS) activity. Moreover, pDCs activated via TLR9 but not RIG-I in the presence of 2-deoxy-D-glucose (2-DG), an inhibitor of glycolysis, are impaired in their capacity to prime allogeneic naïve CD8+ T cell proliferation. Interestingly, human moDCs triggered via RIG-I show a commitment to glycolysis to promote type I IFN production and T cell priming in contrast to pDCs. Our findings reveal for the first time that RIG-I-induced metabolic alterations are rather cell type-specific and not receptor-specific events.