Az obezitás prevalenciájának gyors növekedése, az ehhez társuló inzulin rezisztencia, majd ennek következtében kialakuló 2-es típusú diabétesz, (Type 2 diabetes mellitus, T2DM) és szövődményei világméretű egészségügyi problémát jelentenek. A XXI. század fő népegészségügyi problémájává vált diabétesz mellitus (DM) vezető helyet foglal el a nem fertőző ún. „civilizációs” betegségek sorában. Az egészségügyi Világszervezet (WHO) becslése szerint a cukorbetegek száma 2030-ra, 552 millió főre fog emelkedni, és ez a szám még nem tartalmazza a nem diagnosztizált eseteket. Ennek ismeretében nem meglepő, hogy az elhízással összefüggő egészségügyi kiadások között a következményesen kialakuló diabetes mellitus kezelésének a költségei a legmagasabbak. Az Egyesült Államokban ezek a kiadások elérik a 32,4 milliárd dollárt! A cukorbetegek 90%-át a felnőtt korban manifesztálódó, 2es típusú diabétesz mellitusban szenvedő betegek alkotják. A jelenlegi prevalencia adatok és a várható incidencia-növekedés korrelál, a manapság metabolikus szindróma néven ismert tünet együttes „járványszerű” terjedésével, melyben központi szerepet játszik az inzulin rezisztencia és az elhízás (obesitas, obezitás). 1997-ben a WHO az elhízást hivatalosan is világjárvánnyá nyilvánította. 2008-ban világszerte már 1,4 milliárd felnőtt számított túlsúlyosnak, 500 millió fő pedig elhízottnak. Ugyanakkor az obezitást az első megelőzhető halálozási okként tartják számon. Kialakulásában a genetikai háttér mellett szerepet játszanak a környezeti tényezők, a kevés mozgással jellemezhető életmód, de ugyanígy szerepe lehet egyes gyógyszerek tartós használatának is. Tipikus példája ez utóbbinak az atípusos antipszichotikumok (AAP) (pl: clozapine, olanzapine) alkalmazása, melyeket azért fejlesztették ki, mert az eddig forgalomban lévő gyógyszerek kedvezőtlen mellékhatás spektrummal rendelkeztek. Az új típusú szereknél ez a hatás megszűnt, azonban e gyógyszerek tartós szedése során a betegek elhíznak, a szénhidrát háztartásuk felborul, súlyos esetben cukorbeteggé válhatnak, vagy a meglévő cukorbetegségük romlik. Ez a folyamat jelentősen rontja a beteg compliance-ét és így a terápia eredményét, valamint hozzájárulnak az egyre nagyobb számban diagnosztizált T2DM-os betegek számának növekedéséhez. Értekezésem egyik fő témája tehát az AAP-ok okozta metabolikus eltérések vizsgálata. A cukorbetegség és az inzulinrezisztencia új kezelési lehetőségei pedig azért kerültek vizsgálataim középpontjába, mert az erre a célra kifejlesztett új originális és szájon át szedhető gyógyszerkészítmények már régóta nem kerültek forgalomba. Ugyanakkor pedig a jelenleg elérhető farmakoterápiás (gyógyszeres) kezelések egyike sem nyújt minden szempontból kifogástalan megoldást a cukorbetegség kezelésére. Az originális gyógyszermolekulák fejlesztése költséges és hosszú időt vesz igénybe. Célom generikus molekulák számítógépes algoritmusok alapján történő keresése, valamint in vitro és in vivo hatástani jellemzése, különös tekintettel az inzulinérzékenyítő mechanizmusra. Értekezésem másik fő témája az inzulin rezisztencia farmakológiai befolyásolhatóságának tanulmányozása.

The increasing prevalance of obesity and the insulin resistance associated with leads to the developement of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its complications mean a global health promlem. Diabetes mellitus (DM) has became the main problem of public health in the 21th century and it is one of the most prevalent non-infectious, so-called „civilization diseases”. According to WHO the estimated number of patients suffering from this disease will reach 552 million by 2030, and it doesn’t contain the non-diagnosed cases. In the light of these facts it is evident that the global economic cost of the treatment of the obesity associated with diabetes are the highest one. These costs reach 32,4 billion dollars in the USA. 90% of the people suffering from diabetes all over the world have T2DM and it manifests in adults. These data and the expected increasing incidence correlate with the rapid spreading of metabolic syndrome, in which the insulin resistance and obesity play a central role. In 1997 WHO pronounced obesity an epidemic disease worldwide. In 2008 1,4 billion adults werw estimated to be overweight and 500 million to be obese. However, obesity is considered to be the first possible cause of death that can be preventable. There are several factors which play a role in the developement of diabetes, eg.: genetic- and, environmental factors, insufficient exercise, and also chronical drug treatment. Typical examples for these drugs are atypical antipsychotics (clozapine, olanzapine), which have been developed to improved the compliance of patients with schizophrenia due to the reduced incidence of the extrapyramidal symptoms, but AAP treatment could be associated with increased appetite with concomitant weight gain and obesity that can late induce T2DM. This progress reduces the efficacy of the theraphy and results in more and more patients diagnosed with T2DM. One of the main topics of this dissertation is the investigation of metabolic disorder effects of AAP. On the other hand our investigation focused on the new therapeutic possibilities of diabetes and insulin resistance because there haven’t been introduced any new original drug into the market for a long time. Although there is a growing number of type 2 diabetic patients, the available remedy for this disease is confined to a limited number of drug classes but neither of these drugs get the right solution to the treatment of diabetes. The developement of original molecules is a time consuming process which also needs resources. The aim is to search for generic drugs by computational molecular database screening, find a potentional PPARγ agonist and also investigate it in vitro and in vivo experiments in order to study its insulin sensitizing effect. Another half of this dissertation is the pharmacological influence of insulin resistance.