Ritka öröklött hemosztázis rendellenességek molekuláris genetikai és fehérje biokémiai vizsgálata

A tétel rövid nézete
dc.contributor.advisorBereczky, Zsuzsanna
dc.contributor.authorKovács, Kitti Bernadett
dc.contributor.departmentLaki Kálmán doktori iskolahu
dc.contributor.submitterdepDE--Általános Orvostudományi Kar -- Laboratóriumi Medicina Intézet, Klinikai Laboratóriumi Kutató Tanszék
dc.date.accessioned2015-05-06T08:27:47Z
dc.date.available2015-05-06T08:27:47Z
dc.date.created2015hu_HU
dc.date.defended2015-05-26
dc.description.abstractAz öröklött hemosztázis rendellenességek ritka kórképek, az adott egyénre nézve életveszélyes, vagy az életminőséget jelentősen rontó, <2-5:10 000 fő prevalenciájú kórképek. A véralvadási rendszer pro-vagy anticoaguláns oldalának érintettségétől függően hemorrhagiás diathesisek, vagy thrombophiliák alakulhatnak ki. Jelen értekezésben a coagulopathiák közül az V-ös (FV) és a XIII-as (FXIII) véralvadási faktorok zavarait, a thrombophiliák közül a protein C deficienciát tárgyaljuk esetbemutatásokon és in vitro kísérleteken keresztül. Valamennyi esetben meghatároztuk a háttérben álló okozati mutáció(ka)t, és lehetőség szerint vizsgáltuk a talált mutációk előfordulását a betegek elérhető családtagjaiban. Az új, vagy korábban nem karakterizált genetikai eltérések esetén fehérje biokémiai vizsgálatokat, és/ vagy molekulamodellezést végeztünk. FV deficiencia: • a 34 éves mérsékelten vérzékeny nőbetegnél és egyelőre tünetmentes egyik lánygyermekénél a p.Gly493Arg mutációt detektáltuk heterozigóta formában; • a mutáció a molekulamodellezés alapján lokális konformáció változást okozva instabilitáshoz, az A2 domén kóros foldingjához vezet. FXIII deficiencia: • két, súlyos FXIII-A deficienciában szenvedő esetet mutattunk be, ahol elvégeztük a deficiencia komplex laboratóriumi karakterizálását. Az újszülött proband1 összetett heterozigóta volt a c.980G>A, p.Arg326Gln és az új, splice-hely defektust eredményező c.1112+2T>C mutációkra. A 13 éves proband2-nél egy új nukleotid deléció (c.212delA) vezetett korai stop kodonhoz csupán a molekula egy kis N-terminalis részének transzlációját téve lehetővé. Protein C deficiencia: • két, thrombosisban szenvedő beteg PROC génjében detektált három mutáció következményeit vizsgáltuk, egy újszülött összetett heterozigóta volt és purpura fulminánsban szenvedett, egy 50 éves nőnek recidív mélyvénás thrombosisai voltak; • a 163-as pozícióban lévő mutációk (p.Ala163Glu és p.Ala163Val) kóros foldinghoz és következményesen károsodott szekrécióhoz vezetnek; • a 77-es pozíciót érintő mutáció (p.Asp77Gly) esetében feltehetően vagy az intermolekuláris interakciók megváltozása, vagy a fehérje fokozott eliminációja lehet felelős a deficienciáért.hu_HU
dc.description.abstractInherited hemostatic disorders are rare and they can be life-threatening to the affected person or might be disabling; their prevalence is <2-5:10 000. Depending on whether the pro-or the anticoagulant part of the hemostatic system is affected, hemorrhagic diatheses or thrombophilias might develop. In the present thesis we focus on factor V (FV) and factor XIII (FXIII) deficiencies among coagulopathies, and protein C deficiency leading to thrombophilia. The above-mentioned diseases are presented via case reports and in vitro studies. The causative mutations are described in all cases and if possible, the molecular genetic testing of the family members has been also carried out. The consequences of the novel or previously not characterized mutations are investigated in protein biochemistry experiments and/ or molecular modelling. FV deficiency: • the p.Gly493Arg mutation was detected in heterozygous form in a 34-year-old female with moderate bleeding symptomes and in one of her asymptomatic daughters; • molecular modelling studies suggest that the mutation leads to local conformational changes, instability of the affected region and inproper folding of the A2 domain. FXIII deficiency: • We presented two cases of severe FXIII-A deficiency. The newborn proband1 was compound heterozygote for the c.980G>A, p.Arg326Gln and the novel c.1112+2T>C mutations, the latter leads to splice site defect. The 13-year-old proband2 carried the novel c.212delA single nucleotid deletion causing early stop codon enabling the translation of only small portion of the N-terminal part of the molecule. Protein C deficiency: • we examined the molecular consequences of three PROC mutations found in two patients suffering from venous thromboembolism. A neonate was a compound heterozygote and had purpura fulminans, a 50-year-old female had multiple severe deep venous thrombotic events; • the mutations affecting the 163 position (p.Ala163Glu and p.Ala163Val) cause abnormal folding and as a consequence impaired secretion; • the mutation affecting position 77 (p.Asp77Gly) probably influences the intermolecular interactions in which PC takes part and/or leads to increased elimination of the mutant protein.hu_HU
dc.description.correctorNE
dc.format.extent91hu_HU
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/2437/212109
dc.language.isohuhu_HU
dc.language.isoenhu_HU
dc.rightsAn error occurred on the license name.*
dc.rights.uriAn error occurred getting the license - uri.*
dc.subjectHemosztázis rendellenességhu_HU
dc.subjectHemostatic disorder
dc.subjectRitka koagulopathia
dc.subjectRare coagulopathy
dc.subjectRitka thrombophilia
dc.subjectRare thrombophilia
dc.subjectFV deficiencia
dc.subjectFV deficiency
dc.subjectFXIII deficiencia
dc.subjectFXIII deficiency
dc.subjectPC deficiencia
dc.subjectPC deficiency
dc.subjectMolekuláris genetikai vizsgálat
dc.subjectMolecular genetic examination
dc.subjectMutáció analízis
dc.subjectMutation analysis
dc.subjectIn vitro expressziós tanulmányok
dc.subjectIn vitro expression studies
dc.subjectMolekuladinamikai modellezés
dc.subjectMolecular dinamics simulation
dc.subject.disciplineKlinikai orvostudományokhu_HU
dc.subject.sciencefieldOrvostudományokhu
dc.titleRitka öröklött hemosztázis rendellenességek molekuláris genetikai és fehérje biokémiai vizsgálatahu_HU
dc.title.translatedLaboratory Diagnosis, Molecular Genetic and Protein Biochemical Analysis of Rare Hemostasis Disordershu_HU
Fájlok
Eredeti köteg (ORIGINAL bundle)
Megjelenítve 1 - 4 (Összesen 4)
Nem elérhető
Név:
Kovacs_Kitti_ertekezes_titkositott.pdf
Méret:
2.73 MB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
EGYETEMI DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Kovacs_Kitti_meghivo_titkositott.pdf
Méret:
249.12 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
meghívó
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Kovacs_Kitti_tezis_angol_titkositott.pdf
Méret:
684.74 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
SHORT THESIS FOR THE DEGREE OF DOCTOR OF PHILOSOPHY (PHD)
Letöltés
Nem elérhető
Név:
Kovacs_Kitti_tezis_magyar_titkositott.pdf
Méret:
887.88 KB
Formátum:
Adobe Portable Document Format
Leírás:
Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei
Letöltés
Gyűjtemények
Laki Kálmán Doktori Iskola