Kémiai Tudományok Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Természettudományi Kar
Kémiai Tudományok Doktori Iskola
(vezető: Dr. Fábián István)
Természettudományi és Informatikai Doktori Tanács
D59
Doktori programok:
- Reakciókinetika és katalízis
(programvezető: Dr. Joó Ferenc) - Koordinációs és analitikai kémia
(programvezető: Dr. Fábián István) - Makromolekuláris és felületi kémia
(programvezető: Dr. Kéki Sándor) - Szénhidrátok és heterociklusok kémiája és kémiai biológiája
(programvezető: Dr. Somsák László)
Böngészés
Kémiai Tudományok Doktori Iskola Szerző szerinti böngészés "Antus, Sándor"
Megjelenítve 1 - 10 (Összesen 10)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Szabadon hozzáférhető 2,3-dihidrobenzo[b]furán vázas vegyületek szintézise és kiroptikai sajátságaik tanulmányozásaJuhász, László; Antus, Sándor; Kémiai tudományok doktori iskola; Debreceni Egyetem--Szerves Kémiai TanszékTétel Szabadon hozzáférhető Antioxidáns hatású természetes eredetű vegyületek szintéziseKónya, Krisztina; Antus, Sándor; Kémiai tudományok doktori iskola; Debreceni Egyetem--Szerves Kémiai TanszékTétel Szabadon hozzáférhető O-Heterociklusos vegyületek szerkezetvizsgálata kiroptikai spektroszkópiávalKerti, Gábor; Antus, Sándor; Kémiai tudományok doktori iskola; DE--TEK--Természettudományi Kar -- Szerves Kémiai TanszékA növényi eredetű természetes anyagok egyik jelentős csoportját a flavonoidok képviselik. Az utóbbi vegyületcsalád egyik biológiailag is értékes alcsoportját képezik az izokromán, izokromanon származékok és glikozidjaik. Izokromán kromofor kiroptikai sajátságainak felülvizsgálata érdekében rögzített konformációjú izokrománokat állítottuk elő optikailag aktív szekunder alkoholokból. A kiroptikai vizsgálatuk igazolta, hogy az izokromán kromofor kiroptikai szempontból a szubsztituálatlan királis tetralin származékokkal megegyező módon viselkedik. Ezen szabály szubsztituens függésének tanulmányozásához a könnyen hozzáférhető fenilecetsav származékokból kiindulva két lépésben alkoholokat állítottunk elő, melyek enzim-katalizált rezolválását Pseudomonas cepacia lipázzal végeztük. A vissza maradó alkoholok abszolút konfigurációját cink porfirin dimer ECCD módszerrel határoztuk meg. 3-Metilizokromán származékokat állítottunk elő az optikailag aktív szekunder alkoholok oxa-Pictet-Spengler gyűrűzárásával. Ezen származékok CD vizsgálata kimutatta, hogy az aromás gyűrűn lévő nagy spektroszkópiai momentummal rendelkező szubsztituensek nem változtatták meg a helicitási szabályt. Az optikailag aktív izokrománokat Jones reagenssel vagy DMDO-val végzett oxidációval alakítottuk át a megfelelő 3,4-dihidroizokumarinokká. A benzil helyzetű axiális szubsztituens hatásának vizsgálata érdekében 1-metoxiizokromán származékokat állítottunk elő izokrománok oxidációjával. Farmakológiailag aktív szintetikus izokromán származékok előállítása érdekében oxa-Pictet-Spengler gyűrűzárást hajtottunk végre 3,3-dietoxipropionáttal, amely epimereket eredményezett. Az így előállított egyik származék 66 %-os gátlást mutatott a D4,2 receptoron 10 µM-os koncentrációnál. Optikailag aktív alkoholokból kiindulva oxa-Pictet-Spengler gyűrűzárással 3-metil-1-arilizokromán származékokat állítottunk elő acetálokkal és ketálokkal, melyek szerkezetét 1H-NMR és röntgendiffrakciós mérésekkel határoztuk meg. 1,3-dioxolán és 1,3-dioxán típusú glikozidokat állítottunk elő, melyek folyadék és szilárd fázisú kiroptikai vizsgálatát elvégeztük. Flavonoids represent one of the most important groups of plant natural products of biological activity. Isochroman, isochromanone derivatives and their glycosides represent a bioactive subgroup of the latter category. In order to study chiroptical properties of the isochroman chromophore, 2 isochromans, having known conformation and configuration were prepared from optically active secondary alcohols. Their chiroptical study confirmed that the isochroman chromophore shows the same CD helicity rule as unsubstituted chiral tetraline derivatives, i.e. P-helicity of its hetero ring results in positive, while M-helicity in negative 1Lb CE. In order to study the effect of substitution on the helicity rule starting from phenylacetic acid derivatives, the racemic alcohols were prepared, whose enzymatic kinetic resolution was performed by the lipase from Pseudomonas cepacia. The absolute configurations of the remaining alcohols were deduced by the exciton chirality circular dichroism (ECCD) method. 3-Methylisochroman derivatives were synthesized by an oxa-Pictet-Spengler cyclization of the optically active secondary alcohols. The CD data of these compounds showed that the presence of achiral substituents of large spectroscopic moment on the benzene moiety did not change the original isochroman helicity rule. Optically active isochromans can be converted to the corresponding 3,4-dihydroisocoumarins by oxidation with Jones reagent or DMDO. The 1-methoxyisochroman derivatives were prepared by the oxidation of isochromans in order to study the effect of an axial substituent in the benzyl position. For the preparation of pharmachologically active synthetic isochromanes, the oxa-Pictet-Spengler ring closure was carried out with 3,3-diethoxy propionate to yield epimeric. The one of these compound showed 66 % inhibition with a dopamine D4,2 receptor at 10 µM concentration. 3-Methyl-1-arylisochroman derivatives were synthesized by an oxa-Pictet-Spengler cyclization of the optically active alcohol with acetals and ketals and their structures were determined by 1H-NMR measurements and X-ray diffraction. Synthesis and solution and solid-state chiroptical study of 1,3-dioxolane- and -dioxane-type glycosides were achieved.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Potenciálisan biológiailag aktív flavanolignánok szintézise és szerkezetvizsgálataKertiné Ferenczi, Renáta; Antus, Sándor; Ferenczi, Renáta; Kémiai tudományok doktori iskola; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar -- Kémiai Intézet, Szerves Kémiai Tanszék; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar -- Kémiai Intézet, Szerves Kémiai Tanszék; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar -- Kémiai Intézet, Szerves Kémiai Tanszék; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar -- Kémiai Intézet, Szerves Kémiai Tanszék; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar -- Kémiai Intézet, Szerves Kémiai Tanszék; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar -- Kémiai Intézet, Szerves Kémiai TanszékDoktori munkám célja volt, hogy megfelelő szubsztitúciójú 1,4-benzodioxánok enantioszelektív szintézisét kidolgozva olyan szintetikus építőkövekhez jussak, melyekből a májvédő, antioxidáns hatású 1,4-benzodioxán vázas flavano- és neolignánok enantioszelektív szintézise megvalósítható. A könnyen hozzáférhető racém 1,4-benzodioxán származékból kiindulva, 5 lépésben a jobbraforgató 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-hidroximetil-1,4-benzodioxán-6-karbaldehidet állítottuk elő, melynek a (2R,3R) abszolút konfigurációját az aldehid csoportjának redukciójával nyert származékok CD színképe alapján a kutatócsoportunk által felismert kiroptikai összefüggésre támaszkodva határoztuk meg. A (+)-(2R,3R)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-hidroximetil-1,4-benzodioxán-6-karbaldehid irodalomban közölt enantioszelektív szintéziséről kimutattuk, hogy az nem reprodukálható.A (+)-(2R,3R)-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-hidroximetil-1,4-benzodioxán-7-karbaldehid benzil-éterét előállítottuk, amely az izoszilandrin 1,4-benzodioxán prekurzora. (+)-(2R,3R)-2-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-3-hidroximetil-1,4-benzodioxán-6-karbaldehid első enantioszelektív szintézisét megvalósítottuk. Vegyületeink abszolút konfigurációját a kutatócsoportunk által felismert kiroptikai összefüggést használva a CD színképük alapján igazoltuk. A gyógyászatban forgalomban lévő májvédő hatású (+)-szilibin és (+)-izoszilibin fragmentációs viselkedésének részletes tanulmányozása érdekében a (+)-(2R,3R)-taxifolinból kiindulva C-2’ helyzetben deutériummal jelzett származékukat állítottuk elő és vizsgáltuk fragmentációs viselkedésüket TOF tandem tömegspektrometriával (MS/MS). 1,4-Benzodioxán származék optikai tisztaságának meghatározását vizsgáltuk diródium módszerrel. The aim of my dissertation was to develop enantioselective synthesis of appropriately substituted 1,4-benzodioxane derivatives, which can serve as a suitable building blocks for the synthesis of the flavano- and neolignans possessing 1,4-benzodioxane moiety. The C-2 hydroxymethyl group of 1,4-benzodioxane derivative offered a good way for the introduction of a suitable chiral auxiliary to form 1 : 1 mixture of the corresponding diastereomers, which could be separated by crystallization and gave the dextrorotatory 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane-6-carbaldehyde. The absolute configuration of these compounds has been determined by CD to be (2R,3R) using the 1,4-benzodioxane helicity rule reported by our group. The enantioselective synthesis of (+)-(2R,3R)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane-6-carbaldehyde reported by Pan and co-workers could not be reproduced. The 4’-O-benzylether derivative of (+)-(2R,3R)-2-(4-hydroxy-3-metoxyphenyl)-3-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane-7-carbaldehyde could be synthesized.The synthesis of (+)-(2R,3R)-2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane-6-carbaldehyde could be performed from 4-acetyl-protochatechu acid methyl ester prepared by a simple sequence from protocatechu acid. The absolute configuration of our compounds was confirmed by CD on the basis of the helicity rule published by our group. In order to study the fragmentation behaviour of the hepatoprotective (+)-silybin and (+)-isosilybin, derivative have been synthesized with deuterium labelling on its C-2’ starting from (+)-(2R,3R)-taxifolin and were investigated by APCI (+)-QTOF-MS/MS. We compared the selectivities of oxygen complexation to Rh in various functionalities by investigating 1,4-benzodioxane derivative.Tétel Szabadon hozzáférhető Potenciálisan biológiailag aktív pterokarpán származékok előállításaNémeth, István; Antus, Sándor; Kémiai tudományok doktori iskola; DE--TEK--Természettudományi és Technológiai Kar -- Szerves Kémiai TanszékA Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén az O-heterociklusos vegyületek körében folyó kutatásokhoz kapcsolódva doktori munkám célja az Ipriflavonnal (8a) rokonszerkezetű potenciálisan csontritkulás ellenes hatású pterokarpánok és rokon vegyületeik szintézise, valamint sztereokémiai vizsgálata volt. A pterokarpánok enantioszelektív szintézise kapcsán pedig a flavanon gyűrűszűkülését részleteiben is tanulmányoztuk. Flavonoids are one of the largest and the most important group of naturally occurring O-heterocycles. According to the more general terminology, O-heterocyclic natural products possessing a diphenylpropane skeleton (C6-C3-C6) and their related open chain derivatives are considered to belong to this family of organic compounds. In the past few decades, numerous and diverse pharmacological investigations were carried out which confirmed that flavonoids possess antibacterial, antiviral, antifungal, antiinflammatory, diuretic, anti-tumor and antiosteoporotic activity above their well-known antioxidant activity. The aim of my dissertation was to synthetise 7-isopropyloxyisoflavone [Ipriflavone (8a)]’s analogues, such as pterocarpan (1b) and its related derivatives (1c,d) of potential antiosteoporotic activity in racemic and optically pure form and to study their stereochemistry. In relation to the enantioselective synthesis of pterocarpans, we studied the ring contraction of flavanone in details.Tétel Szabadon hozzáférhető Potenciálisan farmakológiailag aktív O-heterociklusok szintéziseGulácsi, Katalin; Antus, Sándor; Kémiai tudományok doktori iskola; Debreceni Egyetem--Szerves Kémiai TanszékTétel Korlátozottan hozzáférhető Potenciálisan glikogén foszforiláz enzimgátló O-heterociklusok szintézise és farmakológiai vizsgálataCzakó, Zoltán; Antus, Sándor; Czakó, Zoltán; Kémiai tudományok doktori iskola; DE--TEK--Természettudományi Kar --A nyolcvanas években számos inzulinrezisztencát csökkentő tiazolidin 2,4 dion típusú vegyületet [troglitazon (94), englitazon (95), pioglitazon (96)] írtak le. Ezek közül a troglitazon (94), amely Rezulin® néven került forgalomba, de 2000 márciusában azonban a Rezulin®-t visszavonták, mivel a kezelt betegek 2 %-ánál súlyos májkárosodást figyeltek meg. Minthogy a májvédő hatású Legalon® (Madus AG., Köln) hatóanyagát képező, lilavirágú máriatövisből (Silybum marianum) izolált, (+)-szilibinnel (12), kapcsolatos hatás-szerkezet összefüggés vizsgálatok szerint e hatás szempontjából a molekula 1,4-benzodioxán vázának döntő szerepe van, ezért kutatócsoportunk a troglitazon (94) kromán részét 1,4-benzodioxán gyűrűrendszerrel helyettesítettve a 98 rokon szerkezetű tiazolidin-2,4-dion származékait állította elő. Ezek figyelemre méltó glikogén foszforiláz enzim (GP) gátló hatása arra utalt, hogy az 1,4 benzodioxán gyűrűrendszer potenciális „építő kő” lehet egy új típusú antidiabetikus gyógyszer kifejlesztésében. E feltételezés igazolására a doktori minkám során a gyógyászatban jelenleg is alkalmazott englitazon (95) 1,4-benzodioxán analógjait (99a, b – 103a, b) a kereskedelmi forgalomban is kapható protokatechualdehidből (104) vagy vanillinből (123) kiindulva lineáris szintézisekkel állítottuk elő és behatóan tanulmányoztuk a GP enzim gátló hatásukat. E vizsgálatok azt mutatták, hogy az englitazon (95) 1,4-benzodioxán gyűrűs analógja [(±) 100a: Ki = 217 μM,] a GP enzim természetes inhibítoránál, a β-D-glükóznál (Ki = 1700 μM) mintegy nyolcszor hatékonyabb és az 1,4-benzodioxán gyűrűrendszeréhez kapcsolódó benzilcsoport helyzetének (C-2 vagy C-3) nincs meghatározó szerepe [(±)-100b: Ki = 217 μM] sőt e csoport elhagyása némi hatásnövekedést is okoz [(±)-103a: Ki = 200 μM]. E vegyületnek az enzim aktív centrumához való illeszkedését a C-8 helyzetű hidrogénjének metoxicsoporttal [(±) 103b: Ki = 257 μM] való helyettesítése, vagy a tiazolidin 2,4-dion gyűrű C-5 szénatomján a kettős kötés bevezetése (102a: Ki = 233 μM) számottevően rontotta. Ez utóbbi vegyület esetében is a C-8 helyzetű metoxicsoport (102b: Ki = 243 μM), vagy a bróm (102c: Ki = 283 μM) bevezetése jelentős hatásvesztést eredményezett. A C-2 vagy C-3 helyzetű metiléncsoport jelenléte pedig a gátló hatásának teljes megszűnéséhez vezetett (101a és 101b: Ki > 625 μM). Meglepő módon ez utóbbi vegyületek fenilszármazékai (99a: Ki = 100 μM, 99b: Ki = 25 μM) 100a-nál is számottevően hatékonyabb gátló hatást mutattak. A 128-131 tiazolidin-2,4-dion származékok GP enzim aktivitásának vizsgálatával azt is valószínűsítettük, hogy a 99b tiazolidin-2,4-dion származék enzim gátló hatása független a tiazolidin-2,4-dion gyűrűtől. A tanszékünkön Somsák professzor irányításával intenzív kutatások folynak a szénhidrát vázas glikogén foszforiláz gátlószerek (potenciális antidiabetikumok) szintézise területén. A fentebb vázolt munkánk folytatásaként a hatás-szerkezet összefüggések mélyebb megismeréséhez Somsák professzor és munkatársai által előállított N acil β-D-glükopiranozilamid (61: Ki = 9,7 μM,) illetve N szubsztituált N’-(β-D-glükopiranozil)-karbamid (62: Ki = 9,7 μM, 147: Ki = 3,5 μM) származékok O heterociklusos rokon vegyületeit (148a-c, 149-151, 168, 169) is előállítottuk. A 148a-c, 149-151 vegyületek inhibíciós állandóit az N benzoil--D-glükózamidéval (167: Ki = 144 μM) összevetve megállapítottuk, hogy a fenilcsoport szubsztitúciója (148a: Ki = 252 μM, 148b: Ki = 232 μM, 148c: Ki = 268 μM) jelentős mértékben csökkentette az enzim aktív centrumához való kötődést. Az aromás és a β-D-glükozil farmakofor öt kötésen keresztül történt összekapcsolása (149a: Ki = 128 μM, 149b: Ki = 120 μM), viszont számottevő hatásnövekedést okozott, amely e hidrofób csoport π-donor képességének növelésével jelentősen fokozódott (150: Ki = 85 μM, 151: Ki = 23 μM). A hatás-szerkezet összefüggések vizsgálata során azt is megállapítottuk, hogy a szintén öt kötőelemet tartalmazó N 2 naftoil-N’-(β-D-glükopiranozil)-karbamid (62) 168 és 169 típusú O-heterociklusos analogonjai között hatékonyabb, szabadalomképes vegyület (Ki = 0,37 μM) van. Szabadalmi okok miatt ezen vegyületek előállításának részleteit doktori disszertációmban nem ismertettük. In the eighties, numerous tiazolidin-2,4-dione-type compounds such as troglitazone (94), englitazone (95), pioglitazone (96) were described that reduce insulin resistance. From these, troglitazon (94) was released under the trade name Rezulin® in 1997 in the USA but in March 2000, its marketing was withdrawn since severe liver injury was observed at 2 % of the treated patients. Since according to SAR studies of (+)-silybin (12), the active ingredient of the hepatoprotective Legalon® (Madaus AG, Köln) isolated from the purple-flowered variant of milkthistle (Silybum marianum L.), the 1,4-benzodioxane skeleton of the molecule plays a decisive role in the hepatoprotective effect, recently our research group has published the preparation of troglitazone (94) analogues, in which the chroman moiety of the drug was replaced by 1,4-benzodioxane ring system. The glycogen phosphorylase (GP) inhibitory activity of these compounds suggested that the 1,4-benzodioxane ring system could be a potential "building block" in the development of a new type of anti-diabetic drug. In order to justify this assumption, substituted 1,4-benzodioxane analogues of englitazon (95) were synthesized from the commercially available protocatechualdehide (104) and vanilline (123) during my Ph.D. research work and their glycogen phosphorylase inhibitory activities were investigated thoroughly. It was concluded from the enzyme kinetic data that the activity of the racemic englitazon (95) analog [(±)-100a: Ki = 217 μM] is eight times higher than that of β-D-glucose (Ki = 1700 μM), the natural inhibitor of the GP enzyme and the position (C-2 or C-3) of the benzyl group connecting to the 1,4-benzodioxane moiety [(±)-100b: Ki = 217 μM,] has no significant role. Surprisingly, the removal of this group caused even some increase in the activity [(±)-103a: Ki = 200 μM]. The introduction of a C-8 methoxy group [(±)-103b: Ki = 257 μM] or the formation of a double bond on the C-5 carbon atom (102a: Ki = 233 μM) of the tiazolidin-2,4-dione ring significantly decreased the binding to the active centre of the enzyme. The substitution of the 1,4-benzodioxane ring of compound 102a by a C-8 methoxy group (102b: Ki = 243 μM) or a bromine (102c: Ki = 283 μM) led to a further decrease in the inhibitory activity. The introduction of a C-2 or C-3 methylene group (101a and 101b: Ki > 625 μM) resulted in the total loss of inhibitory activity. Interestingly, the (E)-phenyl derivates of the latter derivatives (99a: Ki = 100 μM, 99b: Ki = 25 μM) showed remarkably stronger inhibitory activity than the 100a tiazolidine-2,4-dion derivative. On the basis of the GP inhibitory activity study of the tiazolidine-2,4-dion derivatives 128-131, it can be suggested that the 1,4-benzodioxane moiety connected with the benzylidene group plays the dominant role in the inhibitory activity of the 99b tiazolidine-2,4-dion derivative, while the role of the tiazolidine-2,4-dion ring is negligible. Under the supervision of Prof. Somsák, intense research activity is pursued at our department in the field of the synthesis of glycogen phosphorylase inhibitors (potential antidiabetic agents) containing a carbohydrate skeleton. A great number of carbohydrate derivatives (mostly -D-glucose derivatives) were synthesized and N 2-naphthoyl-N-β-D-glucopyranosylamine (62: Ki = 9.7 μM) and N-2-naphthoyl-N'-(β-D-glucopyranosyl) urea (Ki = 3.5 μM) were found the most efficient inhibitors. For a deeper understanding of their structure-activity relationships, O-heterocyclic derivatives of these glycosides (148a-c, 149-151, 168, 169) were synthesized. By comparing the inhibitory activites of 148a-c, 149-151 to that of N benzoyl--D-glucoseamine (167: Ki = 144 μM), we concluded that the substitution of the phenyl group significantly decreased the ionhibitory activity (148a: Ki = 252 μM, 148b: Ki = 232 μM, 148c: Ki = 268 μM). The connection of the hydrophobic aromatic moiety and the -D-glucose pharmacophore by five bonds induced significant increase in the activity (149a: Ki = 128 μM, 149b: Ki = 120 μM), which was enhanced further by increasing the -donor ability of the hydrophobic group (150: Ki = 85 μM, 151: Ki = 23 μM). During the SAR studies of N-2-naphthoyl-N-β-D-glucopyranosylamine (62) derivatives containing also a five-bond spacer, highly efficient compounds were found among the O-heterocyclic analogues of 168 and 169 derivatives (Ki = 0.37 μM), which can be patented. For this reason, synthetic details for the preparation of these compounds were not disclosed in the dissertation.Tétel Szabadon hozzáférhető Potenciálisan herbicid hatású heteroariloxi-fenoxipropionsav származékok szintézise és O-heterociklusos vegyületek dezoxigenálásaKövér, József; Antus, Sándor; Kémiai tudományok doktori iskola; Debreceni Egyetem Szerves Kémiai TanszékTétel Szabadon hozzáférhető Pterokarpánok enantioszelektív szintéziseKiss, Lóránd; Antus, Sándor; Kémiai tudományok doktori iskola; DE----TTK--Szerves--Kémiai TanszékTétel Korlátozottan hozzáférhető Természetes eredetű, potenciálisan biológiailag aktív O- és C-prenilezett flavanonok szintéziseKenéz, Ágnes; Antus, Sándor; Kémiai tudományok doktori iskola