Petrányi Gyula Klinikai Immunológiai és Allergológiai Doktori Iskola
Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez
Általános Orvostudományi Kar
Petrányi Gyula Klinikai Immunológiai és Allergológiai Doktori Iskola
(vezető: Dr. Szegedi Andrea)
Orvostudományi doktori tanács
tudományág:
- klinikai orvostudományok
Böngészés
Petrányi Gyula Klinikai Immunológiai és Allergológiai Doktori Iskola Megjelenés dátuma szerinti böngészés
Megjelenítve 1 - 20 (Összesen 30)
Találat egy oldalon
Rendezési lehetőségek
Tétel Korlátozottan hozzáférhető Az immunregulációs zavarok vizsgálata szisztémás autoimmun kórképekben(2012) Papp, Gábor; Zeher, Margit; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- DE OEC, Belgyógyászati Intézet, III. sz. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológiai TanszékA primer Sjögren-szindrómával kapcsolatos vizsgálataink eredményei alapján a betegség során megnyilvánuló patológiás immunmechanizmusokban mind a természetes, mind az adaptív immunrendszer regulatórikus aktivitású elemei érintettek. A perifériás NK, NKT és Tr1 sejtarányok emelkedése valószínűleg egy fokozott ellenregulációs mechanizmus része, ami az autoimmun folyamat által kiváltott krónikus gyulladásos állapot ellensúlyozására törekszik. Ezzel szemben az egészségesek értékeihez képest alacsonyabb CD4+ CD25+ Treg sejtarányokat figyeltünk meg. Elsőként írtuk le a CD4+ CD25+ Treg sejtek csökkent szuppresszor aktivitását a betegségben. Az általunk megfigyelt emelkedett IL-6 és TNF-alfa szérum szintek részben megmagyarázzák a megfigyelt funkcionális eltérést. Eredményeink összességében arra utalnak, hogy a primer Sjögren-szindrómában megfigyelhető elégtelen immunregulációs működés hátterében nem csupán a CD4+ CD25+ Treg sejtek csökkent aránya, hanem azok megváltozott funkciója is áll. Szisztémás sclerosisban (SSc) a Th17 sejtek fokozott jelenlétét és a regulatórikus funkciójú IL10-termelő Tr1 és CD4+ CD25+ Treg sejtek csökkent arányát mutattuk ki. Az IL-10 szérum szintjét és a CD4+ CD25+ Treg sejtek szuppresszor aktivitását szintén alacsonyabbnak találtuk a betegekben. Mindezen felül negatív korrelációt fedeztünk fel a Tr1 sejtek és a betegek módosított Rodnan-féle bőr-pontszáma között, mely alapján a megváltozott Th17/CD4+ CD25+ Treg arány mellett a Tr1 sejtek is szerepet játszanak a kóros immunfolyamatok fokozódásában SSc-ben. A fotoferezis klinikai hatékonyságának vizsgálata során a korábbi tanulmányokkal összhangban a betegek jelentős állapotjavulását tapasztaltuk. Mivel a kezelés immunbiológiai hatásait előttünk még nem vizsgálták SSc-ben, ezért minden laboratóriumi eredményünk új megfigyelésnek számít a nemzetközi szakirodalomban. Vizsgálataink alapján a fotoferezis kezelések a Th17 sejtek számát csökkentik, a Tr1 és CD4+ CD25+ Treg sejtek számát pedig emelik a betegek perifériás vérében, illetve normalizálják az utóbbiak szuppresszor működését. A CCL2 és TGF-béta szintek csökkentek, míg az IL-1Ra, IL-10 és HGF szintek emelkedtek. Az ECP kezelés ezáltal hozzájárul a regulatív és effektor immunmechanizmusok egyensúlyának helyreállításához, és a betegség progressziójának gátlásához. The results of our study in Sjögren’s syndrome (SSc) indicate that cells with certain regulatory activity are involved in the pathological immune mechanisms both at the level of innate and adaptive immune system. The increased percentages of peripheral NK, NKT and Tr1 cells may be part of an increased counter-regulatory reaction, presumably compensating the derailed, disproportional immune responses. Contrary to the other cell types, peripheral CD4+ CD25+ Treg cells showed decreased percentages in SSc. We were the first to report the decreased suppressor activity of CD4+ CD25+ Treg cells in primary Sjögren’s syndrome. We demonstrated elevated IL-6 and TNF-alpha levels in the sera of the patients, which may be at least partially responsible for the functional defect in the suppression capability of these cells. In summary, our observations indicate that not only the decreased peripheral CD4+ CD25+ Treg cell percentages, but also their altered function may be responsible for their insufficient regulatory operation in pSS. In systemic sclerosis (SSc), we observed increased Th17 cell percentages, while the ratios of the regulatory cells, such as IL-10-producing Tr1 and CD4+ CD25+ Treg cells were decreased. The levels of IL-10 and the suppressor activity of CD4+ CD25+ Treg cells were also lower in patients. Moreover, we revealed a negative correlation between the modified Rodnan skin score and Tr1 cell percentages, which indicates that beside the altered Th17/CD4+ CD25+ Treg ratio, the role of Tr1 cells may be also important in the progression of disproportionate immune responses in SSc. During the investigation of the clinical efficacy of extracorporeal photopheresis (ECP) in SSc, in accordance with the earlier studies, we observed significant amelioration of symptoms. Since the immunobiological effects of ECP have not been investigated in SSc before our study, all of the laboratory results are novel observations in the international literature. According to our results, ECP treatments reduce the number of Th17 cells, and increase the number of Tr1 and CD4+ CD25+ Treg cells in the peripheral blood. Moreover, the therapy improves the suppressor capacity of Treg cells in SSc patients. Levels of CCL2 and TGF-beta decreased, while levels of IL-1Ra, IL-10 and HGF increased. Thus ECP contributes to the restoration of the balance between regulatory and effector immune mechanisms leading to the deceleration of disease progression.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Kórlefolyás, prognózis és fenotípusok kevert kötőszöveti betegségben(2013) Hajas, Ágota; Bodolay, Edit; Hajas, Ágota; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--OEC--Általános Orvostudományi Kar -- Klinikai Immunológiai TanszékA DEOEC Klinikai Immunológiai Tanszékén 1979-2011. között követett 280 MCTD-s beteg túlélése az előzetes saját és az irodalmai adatokhoz képest javulást mutat. A pulmonalis artériás hipertenzió továbbra is vezető halálok MCTD-ben. Új tünetként észleltük az artériás és vénás thrombosisok előfordulását, az antifoszfolipid szindróma társulását MCTD-hez, a követés során egyre gyakoribbá váló cardiovascularis eltéréseket és malignus tumorokat. MCTD-n belül fenotípusokat tudtunk elkülöníteni a klaszter analízissel végzett vizsgálatainkkal, és a fenotípusok között a prognózisban különbség van. Eredményeink azt mutatják, hogy az anti-U1-RNP, az endothelsejt elleni antitest és az anti-CL együttese provokálja a legsúlyosabb vascularis eltéréseket, míg az anti-U1-RNP és az anti-CCP antitest fontos faktor lehet az erozív arthritis kialakulásában. Az immunkomplex képződés és a komplement komponensek jelenléte összefügg az interstitialis tüdőbetegséggel és a myositissel MCTD-ben. Megfigyeléseink arra utalnak, hogy a betegek szérumában az anti-U1-RNP és a foszfolipid struktúrák ellen termelődő patogén autoantitestek jelenléte mellett a természetes regulatórikus T-sejtszám csökkenés, a proinflammatórikus citokinek magas szérumszintje provokáló tényező lehet MCTD-ben az immunmediálta halláscsökkenés kialakulásában. MCTD-ben elsőként észleltük a D-vitamin hiány magas előfordulását. Az alacsony D-vitamin szint a hagyományos cardiovascularis rizikófaktorok mellett az autoantitestek és gyulladásos citokin szintek befolyásolása révén is hozzájárulhat az MCTD-s betegekben észlelt cardiovascularis betegségek magas prevalenciájához. A perifériás vér B-sejt alcsoportjainak megoszlását először vizsgáltuk MCTD-ben. Eredményeink károsodott B-sejt homeosztázist igazoltak. Aktív MCTD-s betegekben a tranzícionális B-sejtek, a naív B-sejtek és a plazmasejtek aránya megnő. Összefüggést találtunk a plazmasejtek és az anti-U1-RNP antitest szérumszintje között MCTD-ben. A B-sejt alcsoportok vizsgálata fontos paraméter lehet az aktivitás megítélésében és monitorozásában MCTD-ben. Mixed connective tissue disease (MCTD) is a distinct autoimmune disease syndrome associated with high titer of autoantibodies to ribonucleoprotein. Our results showed that MCTD is a distinct entity with well-defined clinical symptoms. The probability of survival of patients is better than 20 years ago. Despite the modern treatment, pulmonary arterial hypertension remained the leading cause of death in MCTD. The prevalence of cardiovascular morbidity and mortality, malignancy, and thrombotic events increased during the disease course of MCTD. Pathological inflammatory mechanisms are clearly present in MCTD that can lead to impaired endothelial function. The presence of antiphospholipid antibodies raised the risk of mortality. Based on our cluster analysis, we assume that the assessment of the autoantibody profile and accurate cataloging of clinical characteristics in MCTD can help to identify prognostic factors and can be indicative of a disease flare and have a pivotal role in survival assessment. The prevalence of vitamin D deficiency is high in patients with MCTD. Low levels of vitamin D in our patients are associated with endothelial cell dysfunction, inflammatory processes and traditional cardiovascular risk factors. These correlations can explain the high prevalence of cardiovascular morbidity in MCTD. We have found that pathogenic autoantibodies, decreased levels of regulatory T cells, and overexpression of proinflammatory cytokines may play a role in the pathogenesis of immune mediated inner ear disorder in MCTD. Our results indicated disturbed peripheral B cell homeostasis in MCTD. B cell abnormalities in MCTD are characterized by elevated numbers of transitional and naive B lymphocytes. The number of CD27high plasma cells are also increased in MCTD and we could identify an association between the number of CD27high plasma cells and the level of anti-U1-RNP autoantibodies. These findings may help to monitor diseases activity and humoral autoimmune processes in patients with MCTD.Tétel Korlátozottan hozzáférhető A Wiskott-Aldrich szindróma molekuláris patológiája(2014) Gulácsy, Vera; Lajszné Tóth, Beáta; Gulácsy, Vera; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Infektológiai és Gyermekimmunológiai TanszékA Wiskott–Aldrich-szindróma (WAS) X-kromoszómához kötött, recesszíven öröklődő, ritka, primer immunhiányos betegség, amelyet mikrothrombocytopenia, visszatérő fertőzésekhez vezető kombinált immundefektus és ekcéma jellemez. A betegség gyakorisága 1 millió élve születésre 1–10 közé tehető. A WAS legjellemzőbb tünete a thrombocytopeniás vérzékenység – amelyet a thrombocytopenia mellett a vérlemezkék funkciózavara okoz –, a bakteriális kórokozókkal szembeni fokozott érzékenységből eredő ismétlődő fertőzések és az ekcéma. A tünetek az esetek többségében az első életév során jelentkeznek. Kutatómunkánk során Magyarországon 9 család esetében sikerült egy-egy index beteg kapcsán a WAS gén mutációt igazolni. A családszűrések során összesen 18 hordozó nő került felismerésre, 5 magyar és egy orosz család esetében prenatalis vizsgálattal segítettük a családtervezést. Emellett 12 közép-kelet-európai országból, Oroszországból, Törökországból és Azerbajdzsánból származó, WAS-ban szenvedő betegek és a mutációt hordozó nők genetikai vizsgálatát végeztük el, illetve a korábban, más laboratóriumban diagnosztizált személyek genetikai eredményeit gyűjtöttük össze. A genetikai vizsgálat során bidirekcionális DNS szekvenálással kerestük a betegséget okozó mutációt a WAS génen a betegek és a betegek családtagjainak mintáiban. A vizsgálatba 114 beteg fiú és 63 hordozó nő került bevonásra, összesen 77 különböző mutációt sikerült azonosítani, amelyből 22 génhiba új mutációnak bizonyult.A tanulmány során az eddig vizsgált legnagyobb WAS-val diagnosztizált közép-kelet-európai betegcsoportot mutattuk be. The Wiskott–Aldrich-szindrome (WAS) is a rare X-linked recessive primary immunodeficiency disorder characterized by microthrombocytopenia, recurrent infections due to combined immunodeficiency and eczema. The incidence is approximately one to ten cases per 1 million live male birth. The three main symptoms of WAS are bleeding – caused by decreased platelet count and abnormal function of platelets -, increased susceptibility to bacterias which lead to recurrent infections and eczema. Generally these symptoms manifest during the first year of age. In this review we presented the genetic diagnosis of 9 Hungarian families with WAS. Family screening revealed 18 carrier females and prenatal diagnosis was made in 5 cases in the Hungarian group and in 1 case of a Russian woman. Results of genetic analysis of patients and carriers from 11 ECE countries, Russia, Turkey and Azerbaijan were also summarized. Disease causing mutations of WAS gene were analysed with bidirectional DNA sequencing in patients and their family members. Totally 114 male patients and 63 carrier females were involved, 77 different types of WAS gene mutations were found with 22 novel gene defects. This study has covered the largest group of patients with WAS from ECE countries according to our knowledge.Tétel Korlátozottan hozzáférhető Mechanism of host defense against Candida in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I.(2014) Sarkadi, Adrien Katalin; Erdős, Melinda; Sarkadi, Adrien Katalin; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Infektológiai és Gyermekimmunológiai TanszékAutoimmune polyendocrine syndrome type I is a rare recessively inherited disorder, caused by mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene, characterized by high titers of autoantibodies against a wide variety of endocrine organs and cytokines, that could partly be responsible for the clinical symptoms, mainly endocrine organ hypofunctions and chronic mucocutaneous candidiasis, but the relative roles of these autoantibodies in susceptibility to candidiasis remain poorly defined. In summary, we report here a correlation between anti-IL-17A autoantibody level and predisposition to chronic mucocutaneous candidiasis in APS I patients. We suggest that anti-IL-17A autoantibodies may play a more important role than anti-IL-22 and anti-IL-17F antibodies in rendering APS I patients susceptible to candidiasis. We suggest that high levels of anti-IL-22 and anti-IL-17F autoantibodies may not be correlated with the occurrence of candidiasis in APS I patients. We present data suggesting that the release of IL-17A, IL-17F and IL-22 by peripheral blood mononuclear cells after Candida stimulation is impaired in APS I patients, and this impairment affects only IL-17 and IL-22 secretion, and does not influence secretion of other cytokines. This result is confirmed by the normal secretion of TNF-α of APS I patients, after Candida stimulation. We found, that patients with APS I have a decreased persent of CD3+IL-17+, CD4+IL-17+ and CD4+IL-22+, Il-17 and IL-22 producing T cells, after in vitro differentiation, compared with healthy controls. Moreover, the percents of the IL-17 and IL-22 producing T cells are nearly constant with and without the inhibition of cytokine secretion in APS I, in contrast with the results of healthy controls. Based on this results, we suggest, that the development of IL-17+, IL-22+ T helper cells is impaired in APS I patients, nevertheless, secretion mechanisms of these cells are also affected. We propose that the predisposition to candidiasis of APS I patients is based on a complicated conjuction of diversified factors, included the antifungal cytokine-neutralization by autoantibodies, the impaired development of IL-17 and IL-22 producing T cells, and decreased cytokine secretion capacity of these cells. Az I-es típusú autoimmune poliendokrin szindróma egy ritka, autoszomális recesszív módon öröklődő kórkép, melynek hátterében az autoimmune regulator (AIRE) gén mutációja áll. A betegség jellegzetessége specifikus anutoantitestek termelése számos szerv, szövet, citokin valamint hormonok szintézisében részt vevő enzimek ellen. Munkánk során az I-es típusú autoimmun poliendokrin szindrómában szenvedő betegek antifungális védekező mechanizmusainak vizsgálatával foglalkoztunk. Az irodalmi adatokban fellelhető eredményekkel ellentétben korrelációt találtunk a betegek IL-17A ellenes autoantitestek mennyisége és a krónikus mucocutan candidiasis előfordulása között. Eredményeinkből arra következtettünk, hogy az IL-17A ellenes antitestek kiemelt szerepet játszanak az APS I-es betegek candidiasisra való hajlamosságában, és a tünetek súlyossága az antitestek mennyiségével korrelál. Emellett az IL-17F és IL-22 ellenes autoantitestek mennyisége és a tünetek előfordulása között nem találtunk összefüggést. További vizsgálatokkal igazoltuk, hogy az APS I-es betegek candidiasisra való fogékonyságának hátterében további defektusok is megfigyelhetőek. APS I-es betegeink mintáiból jelentősen csökkent antifungális citokin szekréciót figyeltünk meg, Candida stimulációt követően, míg egy Th17 vonaltól függetlennek tekinthető citokin, a TNF-α szekréciója normálisnak bizonyult. A sejtes vizsgálatok felvetették, hogy az APS I-es betegek IL-17 illetve IL-22 termelő sejtjeinek aránya csökkent az egészséges kontrollokéhoz viszonyítva, és a sejtek citokin szekréciója is elmarad az egészséges kontrollok eredményeihez képest. Eredményeink alátámasztják, hogy az APS I-es betegek kónikus mukokután candidiasisának hátterében az eddig gondoltnál sokkal szélesebb körű defektus áll, amely nem merül ki az antifungális citokinek elleni autoantitest termelésben, de érinti a testfelszíni Candida ellenes védekezésben kiemelt szerepet játszó Th17 sejtek differenciációját és citokin szekréciós mechanizmusait is.Tétel Korlátozottan hozzáférhető A primer Sjögren-szindróma szervi manifesztációi, klinikai lefolyása és patogenezisének egyes kérdései(2014) Horváth, Ildikó Fanny; Zeher, Margit; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológiai TanszékA pSS és a thyreoiditisek kapcsolatát nagy létszámú betegpopuláción elemezve megállapítottuk, hogy utóbbiak előfordulási gyakorisága a normál populáció átlagos prevalencia értékeihez képest szignifikánsan magasabb. Rámutattunk, hogy a thyreoiditisek dominálóan a pSS-hoz másodlagosan, évekkel később társulnak, az érintett korcsoport és a női dominancia a szervspecifikus és a poliszisztémás autoimmun betegségben hasonló. A pajzsmirigy gyakori érintettsége hátterében pSS-ben az autoimmun epithelitis, mint közös pathomechanizmus szerepe áll. A társulás gyakorisága funkcionális pajzsmirigy vizsgálatok és szervspecifikus autoantitestek időszakos meghatározását indokolja thyreoiditis szűrésére. A nemi differenciák vizsgálati eredményei szerint a pSS beteganyagunkban is tipikusan a középkorú nőket érinti, a klinikai kép azonban férfiaknál módosul. A férfiak vezető EGM-i a polyarthritis (mely mellett szignifikánsan gyakoribb az anti-CCP autoantitest pozitivitás) és a vasculitisek. A Raynaud-jelenség, az autoimmun thyreoiditis és a pneumonitisek, valamint a kollagén colitis női dominanciát mutat. A különbségek hátterében a nemi hormonok immunológiai folyamatokat befolyásoló hatásai állhatnak. A Sjögren-szindróma kialakulását, kórlefolyását és kimenetelét befolyásoló tényezők vizsgálatakor arra a következtetésre jutottunk, hogy a pSS különböző klinikai képpel és mortalitási kockázattal járó alcsoportokból áll. Az EGM-kal (kiemelten polyarthritisszel, vasculitisszel), valamint a LPD-kel és cryoglobulinaemiával társuló esetek rossz prognózisúak, szoros obszervációjuk indokolt. A három vezető EGM a polyarthritis, a Raynaud-szindróma és a vasculitis. Bizonyos immunszerológiai eltérések (ANF pozitivitás és a poliklonális gammaglobulin szaporulat) gyakori megjelenése a pSS előfázisában szűrőtesztként való alkalmazásukat teszi lehetővé. Az anti-TG, anti-TPO pozitivitás női, a RF férfi dominanciája, összhangban van a klinikai különbségekkel, a thyreoiditisek női, a polyarthritis férfi túlsúlyával. A vitaminok immunológiai szerepének vizsgálata során megállapítottuk, hogy alacsonyabb plazma A-vitamin szint mellett súlyos, szisztémás pSS kórforma fejlődik ki, melyet alátámaszt a plazma A-vitamin szint és az NK-, valamint a Th17-sejtek aránya közötti pozitív korreláció. A plazma A-vitamin szint és a Schirmer-teszt eredmények közötti negatív korreláció alapján az A-vitamin szint csökkenése szekretoros diszfunkció markere is lehet. A pSS betegek mindkét alcsoportjának plazmájában szignifikánsan emelkedett E-vitamin szint, s annak pozitív korrelációja az NK-, a Th1- sejtekkel és a Th1/Th2 aránnyal az E-vitamin pSS pathogenesisben betöltött szerepére utal. Based on our analysis on a large patient cohort, we found significantly higher frequency of Hashimoto’s thyroiditis (HT) among pSS patients compared to the general population. In most cases, the diagnosis of HT was secondary to pSS and followed it by 5.5 years on the average, and interestingly, we observed also a female preponderance and a similar age predisposition. The thyroid, a tissue of epithelial origin, may also be affected by an autoimmune disturbance in pSS that is directed towards epithelial structures. Therefore, periodic thyroid function tests and assessment of organ-specific autoantibodies should be performed in patients with pSS in order to start the appropriate treatment as early as possible. Although, pSS is more frequent in women, it is also important to consider this disease in the male population. Based on our observations, polyarthritis (with a higher number of anti-CCP antibody positivity) and various vasculitis symptoms were more frequent in men, while Raynaud’s phenomenon, autoimmune thyroiditis, pneumonitis and collagen colitis developed tipically in women. Behind the the different disease characteristics, we assume the immunomodulating effects of sexual hormones. Regarding our study on the disease course and prognosis of pSS, we concluded that the disease is composed of subgroups displaying a different clinical picture and mortality risk. Based on significantly worse survival ratios and the concomitantly increasing mortality risk, pSS subgroups with polyarthritis, vasculitis, LPD, or cryoglobulinemia should be clinically classified as severe pSS and followed-up carefully. The three leading extraglandular manifestations (EGMs) were polyarthritis, Raynaud’s phenomenon and vasculitis. Anti-TG and anti-TPO positivity prevailed in females, while RF showed male predominance, in accordance with the observed clinical differences, and with the dominance of thyroiditis in women and polyarthritis in men. Our laboratory investigations revealed positive correlation betweens NK and Th17 cell percentages and vitamin A levels, which suggests that vitamin A operates as a regulator of immune processes, therefore its reduction may contribute to disease propagation, or the development of more severe manifestations. Additionally, disturbances in vitamin homoeostasis may contribute to the development of sicca syndrome in pSS, underscored by our correlational findings between plasma vitamin A levels and Schirmer’s test, an objective indicator of secretory disorders. Vitamin E levels were significantly increased in both subgroups of pSS patients, compared with those found in healthy individuals. Interestingly, we observed a positive correlation between NK, Th1 cells and the plasma levels of vitamin E, also the Th1/Th2 ratio showed positive correlation with vitamin E levels, indicating an ongoing immunoregulatory abnormality in patients, at least partly driven by disproportionate fat-soluble vitamin levels.Tétel Korlátozottan hozzáférhető A károsodott immunreguláció és a szöveti átépülés vizsgálata atópiás dermatitisben(2015) Gáspár, Krisztián; Szegedi, Andrea; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Bőrgyógyászati TanszékA vizsgálataink során az immunregulációs zavarokat és a bőr szöveti átépülésének kemokinek által mediált útjait tanulmányoztuk atópiás dermatitisben (AD). Munkánk eredményei szerint a betegek szérumában az egészségesekhez képest szignifikánsan magasabb százalékban fordult elő a regulatív tulajdonsággal rendelkező T sejt populáció. Kimutattuk ezen sejtek számának a betegség súlyosságával való szoros összefüggését. Funkcionális tesztekkel bizonyítottuk, hogy az AD betegek perifériás vérében lévő nTreg sejtek primeren megtartották szuppresszor aktivitásukat, de SEB stimulus hatására az egészségesekhez hasonlóan elvesztették szuppresszív képességüket. További kísérleteinkben az AD során kialakuló szöveti átépülést vizsgáltuk. Munkánk során meghatároztuk az NHDF sejteken a legerősebben expresszált kemokin receptort (CCR3), a receptor in vitro és in vivo expresszióját és a receptoron keresztül vezérelt útvonalat elemeztünk. A receptor ligandjai között a CCL26 szignifikáns és specifikus túlprodukciót mutatott egészségesekhez, vagy egyéb bőrgyulladásokhoz viszonyítva AD-ben. In vivo vizsgálataink szerint az epidermális keratinocyták mutatták a legerősebb CCL26 fehérje expressziót AD lézionális bőrben. Strukturális bőr rezidens sejtekben vizsgálva megállapítottuk, hogy a Th2 citokinek (IL-4 és IL-13) okozták a legerősebb CCL26 expressziót. Igazoltuk, hogy dermális fibroblaszokban a CCL26 által mediált CCR3 receptoron keresztüli szignál intracelluláris Ca2+ mobilizációt eredményezett, és a direkt stimuláció a fibroblasztokon migrációs, inváziós és reparációs aktivációt váltott ki, mint a szöveti remodelling fontos lépései AD bőrben.Tétel Szabadon hozzáférhető Protrombotikus faktorok szerepének vizsgálata primer Raynaud-szindrómában(2016) Takáts, Alajos; Csiki, Zoltán; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- III. BelklinikaA primer Raynaud-szindrómás (RS) betegek vérlemezkéinek vizsgálata során szignifikánsan csökkent thrombocyta számot írtunk le a betegekben a kontrollcsoporthoz viszonyítva. Ezzel szemben az átlagos vérlemezke térfogat (MPV) értékek szignifikánsan emelkedettek voltak, és a statisztikai feldolgozás során negatív korrelációt figyeltünk meg az MPV értékek és a vérlemezkeszámok között. Továbbá a thrombocyták aktiváltságát jelző CD62P marker jelenléte is fokozott volt primer RS-ben. Az emelkedett MPV érték és a vérlemezkék fokozott CD62P expressziója a megnövekedett thrombocyta reaktivitást tükrözi, mely a primer RS kifejlődésének egy potenciális okát, de annak következményét is egyaránt képezheti. A von Willebrand faktor és fibrinogén plazma szintek vizsgálata során nem tapasztaltunk eltéréseket az értékekben a betegeink perifériás vérében. Tanulmányunk alapján valószínűleg nem szerepelnek kóroki tényezőként a primer RS kialakulásában sem a férfi, sem a női nemben. Protrombotikus polimorfizmus vizsgálataink alapján a hosszabb ideig fennálló primer RS betegség és az MTHFR 677T allél jelenléte a migrénes fejfájás kialakulásának kockázatát emelheti. További eredményeink szerint az FV Leiden, FII G20210A, illetve FXIII V34L mutáció által okozott trombofília nem köthető össze primer RS-ban a migrén kifejlődésével.Tétel Szabadon hozzáférhető Dermatomyositis-specifikus antitest, betegség-aktivitás és D-vitamin-receptor génpolimorfizmus vizsgálatok idiopathiás inflammatorikus myopathiákban(2016) Bodoki, Levente; Dankó, Katalin; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Klinikai Immunológiai TanszékA myositisek a proximális végtagizmok szimmetrikus gyengeségével jellemezhető, krónikus, szisztémás autoimmun betegségek. Antitestvizsgálataim során először írtam le magyar myositises populációban (Debreceni Egyetem, Klinikai Immunológiai Tanszék, 330 idiopathiás inflammatorikus myopathiás beteg) a DM-specifikus antitesttel (anti-Mi-2, anti-TIF1γ, anti-NXP2, anti-SAE) rendelkező betegek gyakorisági mutatóit és klinikai jellemzőit. Összességében ezek az antitestek – az anti-Mi-2, illetve anti-SAE kivételével – ritkábban fordultak elő a vizsgált magyar populációban, mint a nemzetközi tanulmányokban. Felhívtam a figyelmet a DM-specifikus antitesttel rendelkezők esetén megfigyelhető akut, súlyos izomgyengeséggel járó kezdetre, szemben a MSA negatív betegek betegségkezdetével. Először sikerült azonosítani magyar myositises populációban több, kettős MSA pozitív beteget. Munkám alátámasztja, hogy a MSA-k meghatározása segítséget ad a beteg tüneteinek differenciálásában, felvilágosítást nyújt a várható lefolyásról. Először végeztem a PM-es és a DM-es betegek aktivitásának összehasonlító vizsgálatát az IMACS által kidolgozott Disease Activity Core Set Measures rendszere alapján. A PM-es betegek esetén szignifikánsan nagyobb betegségaktivitás volt észlelhető a két és fél éves követési idő alatt, mint DM esetén. Aktív myositises betegek adatait elemezve egyértelmű korrelációt sikerült igazolnom az izomerő értékek, a HAQ értékek, az izomenzim szintek, továbbá az orvos és beteg VAS értékek között. A legutóbbi kutatások arra utalnak, hogy a VDR gén allélvariációi olyan genetikai komponenst képviselhetnek, mely összefüggésben lehet egyes autoimmun betegségek incidenciájával, klinikai tüneteivel, súlyosságával, illetve a kialakulásukra való hajlammal. Tanulmányomban meghatároztam 89 myositises betegben és 93 egészséges kontrollban a VDR gén BsmI, ApaI, TaqI és FokI polimorfizmusait, hogy megállapítsam, van-e kapcsolat a VDR génpolimorfizmusai, illetve haplotípusai és a betegség bármilyen jellemzője között. Legfontosabb megfigyeléseim a VDR-BsmI, továbbá a VDR-TaqI polimorfizmusokhoz és a férfi nemhez kötődtek. Eredményeim alapján a Bb és a Tt genotípusok férfiakban rizikófaktornak tekinthetőek. A tizenhat lehetséges haplotípus frekvenciája a beteg és a kontroll csoportok között különbséget mutatott, amikor a négy-marker haplotípus gyakoriságot megállapítottuk. Az eredmények alapján kijelenthető, hogy a VDR génpolimorfizmusok genotípus-variációi szerepet játszhatnak a myositis genetikai meghatározottságában.Tétel Szabadon hozzáférhető Follikuláris T helper sejtek pathológiás szerepének vizsgálata autoimmun kórképekben(2016) Szabó, Krisztina; Zeher, Margit; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Klinikai Immunológiai TanszékA pSS és SLE pathogenezise komplex, az immunrendszer mindkét ágát, a veleszületett és adaptív immunitást érintő folyamat. Az autoimmun betegségek kulcsfontosságú jellegzetessége a B sejtek hiperaktivitása. A másodlagos limfoid follikulusokban található TFH sejtek kritikus szerepet töltenek be az immunfolyamatok szabályozásában azáltal, hogy koordinálják a B sejtek memória és plazmasejt irányú differnciálódását. Mivel az abnormális humorális immunválasz mindkét betegség kulcskérdése, így munkánk célja a perifériás TFH sejtek és B sejtek közötti pathológiás kapcsolat feltérképezése volt. Mindkét betegségben magas naív B sejtarányt, míg alacsony “un-switched” és „switched” memória B sejtarányt figyeltünk meg. A kettős-negatív B sejtek, illetve a plazmablasztok aránya SLE-ben emelkedett és pSS-ban csökkent. A tranzícionális B sejtek és érett-naiv B sejtek aránya magasabb volt SLE-ben. A súlyosabb tüneteket mutató betegeknél magasabb volt a TFH-szerű sejtek és az IL-21 termelés aránya. Továbbá, a TFH-szerű sejtek arányának növekedése pozitívan korrelált az antitesttermeléshez kapcsolódó paraméterekkel, úgymint szérum IgG, IK-ek és autoantitestek. Megfigyeléseink szerint az intenzív keringő TFH-szerű sejtarány emelkedés és emelkedett IL-21 szekréció, továbbá ezzel kapcsolatos abnormális perifériás B sejt megoszlás, mind pSS-ban és SLE-ben a TFH sejtek kulcsfontosságú szerepét emeli ki a B sejt szelekció szabályozásában. A továbbiakban vizsgáltuk a limfocitás infiltrátum összetételét pSS-ás betegek kisnyálmirigy biopsziáiban, különös figyelmet fordítva a B és TFH sejtekre. A TFH markerek túlnyomóan a magasabb FS értékkel rendelkező, szervezettebb morfológiájú infiltrátumokban voltak detektálhatók. Érdekességképp, a betegek klinikai adatainak retrospektív értékelésekor összefüggést találtunk a TFH sejtek jelenléte és a betegség súlyossága között. Eredményeink szerint a TFH sejtek fontos szerepet játszanak az autoreaktív B-sejt képződésben az infiltrátumokban és hozzájárulhatnak a későbbi szisztémás tünetek kialakulásában.Tétel Szabadon hozzáférhető Investigation of the role of Thymic Stromal Lymphopoietin in healthy skin and in immune-mediated skin inflammation(2017) Dajnoki, Zsolt; Szegedi, Andrea; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Bőrgyógyászati Tanszék, Bőrgyógyászati Allergológiai nem önálló TanszékAz egészséges bőr immunaktivitását vizsgálva a thymic stromal lymphopoietin (TSLP) termelés, a dendritikus sejt (DCk) és a T sejt számot és funkciót tekintve jelentős topográfiai eltéréseket sikerült kimutatnunk. Konstitutív TSLP fehérje expressziót detektáltunk faggyúmirigyben gazdag (FMG) bőrterületeken; míg a faggyúmirigyben szegény (FMSZ) területeken nem volt kimutatható TSLP jelenlét. A linolsav, egy fontos szébum összetevő képes volt dózisfüggően növelni a TSLP mRNS expresszióját HaCaT és NHEK sejtekben. Úgy véljük, hogy a FMG bőrben jelen lévő TSLP-nek hasonló szerepe lehet, mint azt kimutatták a bél homeosztázisban, hiszen a vizsgált FMG bőrminták klinikailag egészségesek, gyulladásmentesek voltak; a TSLP mennyisége kisebb volt, mint az AD mintákban; és a DC-k TARC negatívak voltak és alacsony aktivitási státuszt mutattak, valamint a T sejtek sem bírtak gyulladásos jellemzőkkel. FMG bőrben mind a DC-k, mind a T sejtek nagyobb számban voltak jelen. A T sejtek elsősorban regulatórikus T sejtek és valószínűleg nem patogén T helper (Th) 17(β) sejtek voltak. Az FMG bőrben emelkedett mennyiségben detektáltunk IL-17+ és IL-10+ sejteket, míg az IFN-γ+ és IL-13+ sejtek teljesen hiányoztak. Eredményeink szerint az FMG bőrterületeket egy nem gyulladásos IL-17/IL-10 citokin miliő jellemzi. Papulopusztulózus rosaceában (PPR), mely bőrbetegség kizárólag FMG területeken alakul ki, a TSLP mennyisége csökkent, a DC-k aktiválódtak, a T sejtek gyulladásos típusúvá [Th1 and Th17(23)] váltak, és számuk jelentősen megnőtt. Szintén kimutattuk, hogy a megjelenő immun-mediált bőrgyulladás (keratinocyta-eredetű faktorok, T sejt és DC szám) filaggrin mutációval rendelkező, illetve vad típusú súlyos AD betegek bőrében azonos; és az AD-ra jellemző immunaktiváció sokkal inkább a betegség súlyosságával áll kapcsolatban, mint a barrier károsodás eredetével. Eredményeink magyarázatot adhatnak arra, hogy bizonyos bőrbetegségek miért mindig adott topográfiai bőrterületre lokalizálódnak (FMSZ bőrön AD, míg FMG bőrön PPR); rámutatathatnak a topológiailag megfelelő kontroll bőrminták használatára a tudományos kutatásokban; és végül a jövőben akár terápiás lehetőségekkel is kecsegtethetnek. We could demonstrate that fine topographical difference exists in the activity of the human skin immune system regarding thymic stromal lymphopoietin (TSLP) production, dendritic cell (DCs) and T cell counts and functions. A constitutive TSLP protein expression was detected in healthy sebaceous gland rich (SGR) skin areas; in contrast, in healthy sebaceous gland poor (SGP) areas TSLP was absent. Linoleic acid, an important sebum component could dosedependently elevate TSLP mRNA levels in HaCaT and NHEK cells. We propose that TSLP found in SGR skin might have a similar role to that found in gut homeostasis since SGR skin samples were clinically healthy without any signs of inflammation; the amount of TSLP was lower than found in AD samples; and DCs were TARC negative without noticeable activation. In SGR skin, DC and T cell counts were higher. T cells were dominantly regulatory T cells and non-pathogenic T helper (Th)17(β) cells. The presence of IL-17+ and IL-10+ cells was elevated in SGR skin compared to SGP, while IFN-γ+ and IL-13 cells were completely absent. These findings are indicating that a non-inflammatory IL-17/IL-10 milieu is characteristic to SGR skin. In papulopustular rosacea (PPR), which disease is exclusively localized on SGR skin, TSLP was lost, DCs became activated, T cells turned to inflammatory type [Th1 and Th17(23)] and their numbers were highly elevated, resulting in the disruption of the non-inflammatory immune milieu of SGR skin. We also revealed that immune-mediated skin inflammation (represented by keratinocyte-derived factors, T cell and DC counts) is similar in severe AD with or without filaggrin mutations and AD immune activation is connected to the severity of the disease rather than to the origin of barrier alterations. These results may provide an explanation of the characteristic localization of certain immune-mediated skin diseases in special topographical skin areas (i.e. AD on SGP and PPR on SGR skin sites). Moreover, our novel data highlight the importance of correctly used topologically identical controls in scientific studies. Further, our study may influence future barrier repair therapeutic approaches.Tétel Szabadon hozzáférhető Investigations on the role of microRNAs and gene polymorphisms in the pathogenesis of primary Sjögren’s syndrome(2017) Chen, Ji-Qing; Zeher, Margit; Chen, Jiqing; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Klinikai Immunológiai TanszékOur study was the first in the literature which focused on the VDR gene polymorphisms in pSS; however, there were no differences in the distribution of BsmI, TaqI, ApaI, and FokI genotypes and the common haplotypes between pSS patients and healthy controls. We hypothesize that these polymorphisms of the VDR gene are not associated with the development of pSS in the Hungarian population. We observed the over-expression of miR-155 in the PBMCs of pSS patients. SOCS1 gene was also over-expressed in patients. This unanticipated phenomenon might be a laboratory characteristic of Sjögren's syndrome, and presumably a consequence of the noteworthy difference in the pSS immune system reacting with EBV. Our results on miRNAs expression profiles indicated that in SLE patients 135, while in pSS patients 26 miRNAs showed altered expression. Interestingly, the 25 miRNAs including miR-146a, miR-16 and miR-21, which were over-expressed in pSS patients, were found to be elevated in SLE group, as well. On the contrary, we observed the down-regulation of miR-150-5p, which is a novel and unique finding in pSS. Levels of several miRNAs over-expressed in SLE, were not changed in pSS, such as miR-148a-3p, miR-152, miR-155, miR-223, miR-224, miR-326 and miR-342. Expression levels of miR-223-5p, miR-150-5p, miR-155-5p and miR-342-3p, which miRNAs are potentially linked to B cell functions, showed associations with the B cell proportions within peripheral blood mononuclear cells. The observed differences in miRNA expression profiles and the better understanding of immune regulatory mechanisms of miRNAs may help to elucidate the pathogenesis of SLE and pSS.Tétel Szabadon hozzáférhető A veleszületett immunválasz elemeinek vizsgálata atopiás dermatitisben(2017) Nagy, Georgina; Szegedi, Andrea; Nagy, Georgina; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Bőrgyógyászati KlinikaAz atopiás dermatitis (AD) egy krónikus, nem fertőző, gyulladásos bőrbetegség, lefolyása hullámzó jellegű. A tünetek nagyobb gyakorisággal jelennek meg azoknál a gyermekeknél, ahol a családban korábban már előfordult AD. Kialakulásában azonban a genetikai háttér mellett nagyon fontos szerepe van a környezeti kockázati faktoroknak. A betegség patogenezise komplex, számos kutatás témájaként szerepel, de még mindig sok a tisztázatlan vagy ellentmondásos terület. Az AD patogenezisének 3 fő szereplője a bőr barrier károsodása, valamint az adaptív (szerzett) és az innate (veleszületett) immunválasz eltérései. Az AD kialakulására vonatkozóan alapvetően két hipotézis létezik, egy immunológiai (inside-out) és egy bőr barrier (outside-in) hipotézis. Az immunológiai elmélet szerint a betegség primer oka olyan immunológiai diszreguláció, mely a T sejtek egyensúly eltolódását eredményezi, emiatt bőrgyulladás és következményes bőr barrier károsodás alakul ki. Az outside-in teória szerint először barrier károsodás jön létre és ez vezet immunmediált gyulladáshoz. Az irodalmi adatok azt mutatják, hogy a két elmélet összefüggésben van egymással, nem létezik egyik a másik nélkül. Az is ismert, hogy az innate immunválasz elemei, leginkább a keratinociták jelenthetik a hidat a két elmélet között, mivel nem csupán a bőr fizikokémiai barrierjének építőelemei, hanem a bőr immunológiai barrierjének is. Amennyiben genetikai vagy szerzett okból károsodik a keratinociták fizikokémiai barrierben betöltött szerepe, ez immunológiai működésükben megnyilvánuló eltéréseket is eredményez. A veleszületett immunválasz más képviselői [dendritikus sejt (DC), invariáns natural killer T sejt (iNKT) stb,] is számos károsodást mutatnak AD-ben, mely eltérések részben okai, részben következményei a bőr fizikokémiai barrierjében mutatkozó károsodásoknak vagy a szerzett immunválaszban tapasztalt eltéréseknek és ez a 3 rendszer egymást erősítve egy olyan circulus vitiosust hoz létre, mely fenntartja az AD-ra jellemző súlyos bőrgyulladást. Saját kutatásaink során elsősorban a veleszületett immunválasz egyes sejtjeinek (keratinocita, DC, iNKT sejt) szerepét tanulmányoztuk AD-ben szenvedő betegekben. Dolgozatom első része az interleukin (IL)-16, mint lehetséges biomarker szerepének tanulmányozása során kapott eredményeinket foglalja össze, a második rész a vérből izolált DC-kel, míg a harmadik rész az iNKT sejtekkel végzett kutatásaink eredményeit mutatja be.Tétel Szabadon hozzáférhető Candidiasis és Epstein-Barr fertőzés molekuláris patológiája primer immundeficienciában(2017) Soltész, Beáta; Maródi, László; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Infektológiai és Gyermekimmunológiai TanszékAz IL-17+ T sejtes immunitás károsodik a STAT1 funkciónyerő genetikai defektusának következtében, ezáltal a szervezet védekezőképessége lecsökken a gombafertőzésekkel szemben és kialakul a krónikus mucocutan candidiasis betegség (CMCD). Az X-kromoszómához kötött lymphoproliferatív betegségben (XLP) az Epstein-Barr vírusfertőzést követően a természetes ölő sejtek nem képesek a szervezetből eltávolítani a kontrollálatlan osztódásnak indult B sejteket és a CD8+ T és NK sejtek általi citotoxicitás sem alakul ki. Mind a CMCD, mind a XLP az elsődleges immunhiány betegségek közé sorolható. Kutatómunkánk során vizsgáltuk a CMCD és XLP molekuláris patológiai mechanizmusait. Mindkét esetben bidirekcionális DNS szekvenálással erősítettük meg a betegségek kialakulásáért felelős genetikai eltéréseket, sejtes vizsgálatokkal és különböző molekuláris biológiai módszerekkel bizonyítottuk a mutációk patogenitását. Az eredményeink azt mutatják, hogy a STAT1 gént ért mutáció fokozza a STAT1 funkcióját, fokozódik az IL-17+ T sejtek differenciálódásának a gátlása. Az IL-17+ T sejtek csökkent jelenléte fokozza a beteg Candida fertőzések iránti érzékenységet. A SH2D1A gént érintett mutáció vizsgálatának eredményeként azt kaptuk, hogy nem alakul ki SAP fehérje, tehát nem jön létre az EBV-fertőzött B sejtek citotoxikus eltávolítása NK és CD8+ T sejtek által, ami hozzájárul a súlyos XLP fenotípus kialakulásához.Tétel Szabadon hozzáférhető Klinikai vizsgálatok idiopáthiás inflammatorikus myopáthiákban(2018) Nagy-Vincze, Melinda; Dankó, Katalin; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia TanszékAz Idiopáthiás Inflammatorikus Myopathiák (IIM) ritka betegségek, melyek közös jellegzetessége a proximális végtagizmok szimmetrikus gyengesége, amit változatos extramuscularis- és bőrtünetek kísérhetnek. Ritka betegségek lévén, mind az etiológia, mind a pathogenezis, mind a kórlefolyás tekintetében számos megválaszolatlan kérdés van még. Munkám során először vizsgáltam nagyobb betegcsoporton a dohányzás hatását, a vascularis eltéréseket, illetve a terhesség kimenetelét IIM betegek esetében. Négy független európai felnőttkori IIM-ben szenvedő betegcsoport megfigyelése során kimutattuk, hogy az anti-Jo1 autoantitestek kialakulásának rizikója magasabb olyan IIM betegeknél, akik vagy dohányoznak és / vagy hordozzák a HLA-DRB1*03 allélt. Valószínű, hogy a dohányzás és a HLA-DRB1*03 allél hordozása együttesen az IIM-ák megjelenésének rizikóját is fokozza. IIM betegeinken végzett non-invazív vascularis vizsgálataim igazolták, hogy myositisben – különösen dermatomyositisben - megfigyelhető az érfal rugalmasságának csökkenése, melynek hátterében a betegségek pathomechanizumusa mellett a krónikus gyulladás, az endothel dysfunctio, valamint a társuló cardiovascularis betegségek és a tradícionális cardiovascularis rizikófaktorok is állhatnak. Mindezek alapján IIM betegek esetében is fontos hangsúlyt fektetnünk a primer és szekunder prevencióra. A terhességek kimenetelének vizsgálata során kimutattuk, hogy az aktív anyai betegség mellett a polymyositis, az anti-Jo-1 pozitivitás és ízületi érintettség jelenthet fokozott rizikót a magzati szövődmények kialakulása szempontjából.Tétel Szabadon hozzáférhető A szem elülső szegmentumának elváltozásai szisztémás sclerosisban szenvedő betegekben(2019) Nagy, Annamária; Kemény-Beke, Ádám; Nagy, Annamária; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskolaA szisztémás sclerosis (SSc) egy krónikus, autoimmun kötőszöveti megbetegedés, mely elsősorban a bőr és belső szervek kifejezett microvasculopathiájával és fibrosisával jellemezhető. Szemészeti manifesztációk – amelyek a betegség bármely szakaszában megjelenhetnek – az SSc-ben szenvedő betegek mintegy harmadában fordulnak elő és a betegség heterogenitásából adódóan diverzifikált formában jelentkezhetnek. Az SSc-ben viszonylag gyakori szemészeti elváltozások vagy az alapbetegség szisztémás megnyilvánulásainak vagy az alkalmazott kezelés mellékhatásainak tekinthetőek. Az SSc-ben szenvedő betegek körében leggyakoribb szemészeti elváltozás a keratoconjunctivitis sicca (KCS), mely prevalenciája széles határok között ingadozik, azonban mindenképpen magasnak tekinthető. Ezért munkánk első részében az SSc-ben szenvedő betegeknél megvizsgáltuk a KCS objektív klinikai tüneteit és szubjektív panaszait, valamint a közöttük levő összefüggéseket. Míg a kontroll csoportban szignifikáns negatív összefüggés mutatkozott az objektív könnytesztek és az életkor között, addig az SSc-ben szenvedő betegek esetében az objektív vizsgálatok eredményeit jelentősen befolyásolták olyan egyéni paraméterek, mint az életkor vagy a betegség fennállásának időtartama. A szubjektív panaszok értékelése során pedig azt a konklúziót lehetett levonni, hogy az SSc-s páciensek csak az alapbetegség késői szakában tulajdonítanak jelentőséget a KCS tüneteinek. Vizsgálatunk második részében az elülső szegmentum paramétereit mértük Pentacam készülékkel és valamennyi pachymetriás érték szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult a betegek körében. Ezeken kívül is nagyszámú elülső szegmentum paraméter tekintetében találtunk szignifikáns eltérést a kontroll csoport értékeihez viszonyítva. A korrelációs vizsgálatok alapján a betegekre vonatkozóan szignifikáns negatív korreláció igazolódott a pachymetriás értékek és az életkor, valamint a betegség fennállásának időtartama között. Ezek a tények rámutatnak az SSc-ben szenvedő betegeknél a KCS kezelésének fontosságára és a szaruhártya vizsgálatoknak a betegség korai szakaszában betöltött jelentőségére. A megfelelő kezelés csökkenti a betegek diszkomfortérzetét, és segít megelőzni a látást veszélyeztető szövődmények kialakulását.Tétel Szabadon hozzáférhető A bőr immunrendszer vizsgálata homeosztatikus és gyulladásos állapotokban(2020) Béke, Gabriella; Szegedi, Andrea; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Bőrgyógyászati Tanszék,Bőrgyógyászati Allergológiai Nem Önálló TanszékKísérleteink első részében teljes transzkriptóm és útvonalelemzést végeztünk az SGR és SGP bőrrégiók között fennálló lehetséges immunotopografikus különbségek feltárása végett. Megállapítottuk, hogy a különböző bőrterületek karakterisztikus veleszületett és szerzett immun-, valamint barriermiliővel rendelkeznek, hiszen szignifikánsan magasabb kemokin (CCL2, 3, 19, 20, 23, 24) és antimikrobiális peptid (S100A7, A8, A9, lipokalin, β-defenzin-2) szinteket, megváltozott barrierfunkciót (keratin 17, 79), valamint egy nem-gyulladásos Th17/IL-17 dominanciát azonosítottunk az SGR régiókban (az SGP területekhez viszonyítva). A pro-inflammatórikus molekulák (IL-1α, IL-6, IL-8, IL-33, TNF-α) esetében alacsony szinteket mértünk mindkét régióban. Adataink magyarázatot nyújthatnak egyes immun-mediált és autóimmun bőrbetegségek jellegzetes topografikus megjelenésére. Eredményeink alapján azt javasoljuk, hogy a kísérletes bőrgyógyászati gyakorlatban gyakran használt „egészséges kontroll bőrminta” kifejezés csak abban az esetben legyen elfogadható, ha a kutatók gondosan megnevezik az adott bőrrégió lokalizációját. Munkánk második részében az AD-s betegek perifériás véréből izolált mieloid pre-dendritikus sejttek (pre-DC) fenotípusos jellemzését, valamint kemokintermelésük ex vivo vizsgálatát végeztük el; emellett tanulmányoztuk a pre-DC-ket Staphylococcus enterotoxin B-vel (SEB) és thymic stromal lymphopoietin-nel stimulált (így egy AD-s mikrokörnyezetet imitáló) környezetben is. A sejtfelszíni markerek kifejeződését áramlásos citometriával, míg a kemokintermelést chemokine antibody array-vel és megerősítő ELISA módszerrel vizsgáltuk. AD-s pre-DC-k magasabb FcεRI szinteket fejeztek ki, míg az érési és aktivációs markerek tendenciózusan vátoztak. A sejtek magas szinten expresszálták az AD-re (CCL17/18/22), valamint az érési folyamatokra (CCL3/4/5) jellemző kemokineket. A CCL3/4 és a CCL18 termelése AD-specifikus stimuláció nélkül is szignifikánsan magasabb volt, míg a CCL17 és CCL22 termelése csak a stimulációt követően nőtt meg szignifikáns mértékben. Mindezen adatok arra utalnak, hogy az AD-s keringő pre-DC-k korai érési fázisban vannak és atópiás jellegzetességeket mutatnak a szövet-specifikus stimuláció nélkül is; tehát, hogy fejlődésüket nemcsak a bőr mikrokörnyezete, hanem már a vérben lévő lokális milliő is befolyásolja.Tétel Szabadon hozzáférhető Az egészséges és a gyulladásos bőr immunológiai státuszának vizsgálata(2021) Jenei, Adrienn; Kapitány, Anikó; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Bőrgyógyászati TanszékAz emberi bőr nem csak az anatómiai, kémiai és mikrobióta összetételében mutat különbséget a topográfiailag eltérő három fő bőrterületen (mirigyekben szegény [GP], faggyúmirigyekben gazdag [SGR], apokrin mirigyekben gazdag [AGR]), hanem immunstátuszukban és barrier tulajdonságaikban is. Ez megmagyarázhatja azt a tényt, hogy különböző bőrterületeken eltérő, az adott régióra specifikus gyulladásos bőrbetegségek alakulnak ki. Ilyen például GP bőrterületen az AD, AGR régióban a HS és SGR területen az akné és a PPR előfordulása. Elsőként fehérje és gén szinten vizsgáltuk az egészséges AGR bőr és egy AGR bőrre lokalizálódó gyulladásos bőrbetegség, a HS immunológiai jellegzetességeit. GP bőrrel összehasonlítva AGR bőrben egy nem gyulladásos IL-17/IL-10 citokin környezet figyelhető meg, emelkedett CD4+ Th sejt és gyulladásos aktivitást nem mutató CD11c+ DC számmal. Az IL-17-hez köthető kemokinek, AMP-k és barrier molekula szintje szignifikánsan nagyobb AGR-ben, mint GP-ben. HS-ás bőrben ez az AGR-specifikus, nem gyulladásos IL-17/IL-10 környezet gyulladásos IL-17/IFN-γ típusú környezetté alakul, valamint az AGR bőrben már jelen levő gyulladásos markerek mellett újabbak is megjelennek. Összehasonlítva az egészséges AGR bőrrel, HS-ás bőrben szignifikánsan megemelkedett az immunválasz sejtes elemeinek száma és aktivitása, a Th1/Th17 immunválaszokhoz köthető citokinek és transzkripciós faktorok, kemokinek, AMP-k és barrier molekulák mennyisége. Ezt követően kidolgoztunk és optimalizáltunk egy olyan PRM alapú tömegspektrometriás módszert, mely során egy minimálisan invazív mintagyűjtési és vizsgálati technika segítségével az egészséges és gyulladásos bőr SC AMP összetételét analizáltuk. Vizsgálataink során megfigyeltük, hogy a koronggal eltávolítható SC mennyisége az egyénekre specifikus és nem függ a vizsgált bőrrégiótól. Kimutattuk, hogy a hexánmentes elúciós technikával szignifikánsan nagyobb mennyiségű fehérjét nyerhetünk ki a korongokról, mint a hexán alapú elúciós módszerrel. Összehasonlítva az egészséges SGR bőrterület SC AMP mennyiségét a GP vagy az AGR bőrterület SC-ának AMP mennyiségével, szignifikáns különbséget detektáltunk 4 fehérje 5 peptidje (S100A8, LCN2, LACRT és a LYZ fehérjék peptidjei) kapcsán. A különböző bőrterületek SC-ában a DCD fehérje peptidjének mennyiségében nem detektáltunk jelentős eltérést. Ezen vizsgálati módszer segítséget nyújthat a bőrbetegségek pathomechanizmusának kutatásában, a klinikai gyakorlatban a gyulladásspecifikus AMP-k meghatározásával képet kaphatunk a gyulladás mértékéről.Tétel Szabadon hozzáférhető Kismolekulák és peptid-származékok nyomjelzése PET képalkotás céljából(2021) Stéfánné Dénes, Noémi; Hunyadi, János; Kertész, István; Dénes, Noémi; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Orvosi Képalkotó Intézet, Nukleáris MedicinaMunkánk során specifikus kölcsönhatások alapján dúsuló kis molekulatömegű vegyületek és peptid-származékok előállításával, karakterizálásával, valamint preklinikai körülmények közötti tesztelésével foglalkoztunk. Első projektünkben két új (68Ga-NODAGA-PCA és 68Ga-HBED-CC-PCA), a melanoma malignum kimutatására alkalmas vegyületet állítottunk elő. Az új radiojelölt vegyületek a melanoma malignumban található melaninhoz specifikusan kötődnek mind sejt- és állatmodell esetén. Második projektünkben pedig az angiogenezis során fokozottan jelenlévő receptorokat céloztuk különböző, 68Ga-mal jelölt vegyületekkel. Mindegyik származékot alkalmasnak ítéltük meg a tumorok megjelenítésére, a heterodimer vegyület képalkotási tulajdonságai pedig kimagaslóak voltak.Tétel Szabadon hozzáférhető A lakrimális funkcionális egység és a könnyelvezető rendszer obstruktív és gyulladásos megbetegedéseinek nukleáris medicinai vizsgálata(2021) Barna, Sándor Kristóf; Garai, Ildikó; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Nukleáris Medicina TanszékA könnyezést általában a könnyelvezető rendszer teljes vagy részleges elzáródása okozza. A régóta ismert könnyszcintigráfiás technika csak síkbeli képet biztosít, mely ennek megfelelően továbbfejlesztésre szorul. Célul tűztük ki, hogy a könnyszcintigráfiás, kiegészítve SPECT/CT-vel és a CT-dacryocystográfiás (CT-DCG) vizsgálatok klinikai hasznosságát összevetjük könnyelvezető rendszer szűkületben szenvedő betegeken. Ezen kívül könnyszcintigráfiás módszerrel egy másik betegcsoporton, a Meibom mirigy diszfunkciós betegségben szenvedő betegek könnyclearance értékeit vizsgáljuk és vetettük össze kontroll csoport eredményeivel. A könnycsatorna szűkületben szenvedő betegeinken először dinamikus könnyszcintigráfiát, majd kiegészítő koponya SPECT/CT-t, és könnycsatorna kontrasztanyag átfecskendezést követően koponya CT készült. A Meibom mirigy diszfunkcióban szenvedő betegcsoportban és a kontroll csoportban csak könnyszcintigráfiát végeztünk, melyhez könny ozmolaritást, tBUT, Schirmer méréseket is végeztünk. Könnycsatorna-szűkületben szenvedő betegcsoportban a vizsgálatok közül a legnagyobb érzékenységet sorrendben a SPECT/CT, majd a CT-DCG, végül a könnyszcintigráfia módszere adta. Amennyiben kombináltuk legalább két módszert, akkor az érzékenység 90% fölé került. A Meibom mirigy diszfunkció betegcsoportban a T1/2 értékek 30 perc, a kontroll csoportban 6 perc lett. A könny ozmolaritás 308mOsm/L és 289mOsm/L, tBUT értékek 5,5 és 11,4 másodperc, ST1 teszt eredménye pedig 6,2mm és 13,6mm lett, melyek mindegyike szignifikánsak különbözött. A könnyszcintigráfia egy érzékeny módszer, de könnycsatorna szűkületben szenvedő könnyező betegekben akkor szolgáltat hasznos klinikai adatot, ha egyidejűleg SPECT/CT-t és CT-DCG vizsgálatot is végzünk, mivel ezek együttesen értékes információt nyújthatnak a rendellenesség lokalizációjáról és igazolják a szűkületet vagy az elzáródást. A Meibom mirigy diszfunkcióban szenvedő betegek könnyelvezető rendszere átjárható, de a könnyürülése eredményei szignifikánsan rosszabbak az egészséges kontroll csoport eredményeihez képest. A Meibom mirigy diszfunkcióban a könny megváltozott fizikai-kémiai jellemzőivel kapcsolatos új jellemzők megértését ezen vizsgálat eredményei bővítették.Tétel Szabadon hozzáférhető A bőr barrier funkciójában szerepet játszó tényezők vizsgálata humán keratinocitákon(2022) Páyer, Edit; Szegedi, Andrea; Bíró, Tamás; Páyer, Edit; Petrányi Gyula Klinikai immunológiai és allergológiai doktori iskola; DE--Általános Orvostudományi Kar -- Bőrgyógyászati KlinikaBőrünk integritása nélkülözhetetlen a környezetünkben lévő ágensek elleni védekezésben. Az integritás fenntartásának egyik fontos tényezőjét jelentik a sejtkapcsoló apparátusok, melyeket alkotó fehérjék in vivo különböző eloszlást mutatnak az epidermisz rétegeiben, vagyis a differenciáltsági állapottól függően. Az adhéziós molekulák közül a pemphigus vulgaris és foliaceus patogenezisében szerepet játszó dsg-1, 3 és P-cad expresszióját befolyásoló tényezőket vizsgáltuk. Annak fényében, hogy a PKC izoenzim család szabályozó funkciót lát el a sejtek proliferációjában és differenciálódásában és ezen szabályozó funkció jól vizsgálható a humán epidermális HaCaT keratinocita sejtvonalban, logikusnak tűnt az egyes PKC izoenzimek hatásának vizsgálata az adhéziós molekulák kifejeződésére, melyet overexpresszió, RNS interferencia és gátlószer, a rottlerin alkalmazásával végeztük.Kísérletes eredményeink arra utalnak, hogy a két Ca-independens ‘novel’ nPKC izoforma a differenciáltabb sejteken megtalálható dsg1-et egymással ellentétes módon szabályozza, azaz a differenciálódást segítő nPKCδ fokozta, míg a proliferációért felelős ε csökkentette a dsg-1 expresszióját. A differenciálatlanabb sejteken kifejeződő dsg-3 expresszióját ezzel szemben az nPKCδ csökkentette, míg az nPKCε fokozta; a differenciálódást indukáló a Ca-dependens ‘konvenciális’ PKCα az nPKCδ-hoz hasonlóan viselkedett ebből a szempontból. A proliferáló keratinocitákon jelenlévő P-cad esetében valamennyi általunk vizsgált PKC izoforma szabályozó szerepe érvényesült, egymással ellenétes módon (cPKCα ⁄ nPKCδ gátolta, míg cPKCβ ⁄ nPKCε fokozta az expressziót). Kísérleteink során kimutattuk tehát, hogy a PKC izoenzimek részt vesznek a dezmoszómákat és adherens jukciókat felépítő adhéziós molekulák kifejeződésének szabályozásában. Az integritás fenntartásának egy másik jelentős eleme a hidráltság biztosítása, melyet két lokálisan is alkalmazható poliol, a glicerol és xilitol segíthet. Irodalmi adatok már korábban felvetették, hogy a hidráltság biztosítása mellett ezen poliolok jelátviteli folyamatokat is befolyásolhatnak; így kísérleteink másik részében ezt vizsgáltuk. A poliolokat nem toxikus dózisban (xilitol: 0,0045%-0,45%; glicerol: 0,0027%-0,27%) alkalmazva vizsgáltuk a differenciálódási markerek kifejeződésére gyakorolt hatásukat. Azt találtuk, hogy a filaggrin, lorikrin, involukrin és okkludin expresszióját mindkét anyag fokozta.Ezen hatás mindkét poliol esetében a MAPK útvonalon, míg a xilitol esetében a nPKCδ addicionális aktivációján keresztül valósult meg. Gyulladás modellekben az is kimutatható volt, hogy mind a glicerol, mind a xilitol különféle citokinek expresszióját befolyásolva gyulladáscsökkentő hatást is kifejtett. Mindezen eredményeink azt sugallják, hogy a glicerol és a xilitol hidratáló hatásuk mellett i) befolyásolják a barrier helyreállítás szempontjából fontos fehérjék termelését és ii) a gyulladás csökkentését is elő tudják segíteni különböző jelátviteli útvonalak aktiválása révén. Mindezek mellett elméleti megfontolások alapján az is feltételezhető, hogy együttes alkalmazásuk még hatékonyabban javítja a bőr barrier funkcióját.