Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Doktori Iskola

Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez

https://hdl.handle.net/2437/246940

Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Doktori Iskola
(vezető: Dr. Szilvássy Zoltán)

Doktori programok:

  • Táplálkozástudományi doktori program
    (programvezető: Dr. Juhász Béla)
  • Élelmiszertudományi doktori program
    (programvezető: Dr. Kovács Béla)

Böngészés

Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Doktori Iskola Tárgyszó szerinti böngészés "atrium"

Megjelenítve 1 - 2 (Összesen 2)
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    A receptoriális válaszkészség módszer (RRM) felhasználása a pitvari adenozinerg rendszert befolyásoló farmakonok vizsgálatára
    Viczján, Gábor; Gesztelyi, Rudolf; Debreceni Egyetem::Általános Orvostudományi Kar::Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
    A jelen értekezést megalapozó első vizsgálatunkban a munkacsoport korábbi ex vivo kísérletei során észlelt FSCPX paradoxont teszteltük, mely szerint a szelektív A1 receptor antagonista FSCPX - gátolt nukleozid transzport mellett - növelte az A1 receptor agonisták E/c görbéin ábrázolódó maximális direkt negatív inotróp hatást izolált, ingerelt tengerimalac bal pitvaron. In silico eredmények alapján feltételeztük, hogy az FSCPX csökkenti az endogén adenozin nukleozid transzport gátlás okozta interstitialis felhalmozódását, melynek hátterében az interstitialis adenozin előállításáért leginkább felelős két enzim, a CD39 és/vagy a CD73 gátlása állhat. Hipotézisünk igazolására három indirekt bizonyítékot találtunk: (i) igazoltuk az FSCPX paradoxon reprodukálhatóságát másik állatmodellen, másik A1 receptor agonistával és másik nukleozid transzport gátlóval; (ii) igazoltuk az FSCPX paradoxon utánozhatóságát olyan CD73 inhibitorral, ami nem A1 receptor antagonista; (iii) igazoltuk az FSCPX erős lipofiliáját, ami egyrészt oka lehetett a vizes alapú CD39 és CD73 inhibitor esszék sikertelenségének, másrészt megmagyarázza az FSCPX ex vivo hatékonyságát oly módon, hogy a gátló (antagonista, illetve inhibitor) hatásokért a membránokba oldódott FSCPX-et felelősségét veti fel. Ez a három indirekt bizonyíték együtt elég meggyőző ahhoz, hogy továbbra is feltételezzük, hogy az FSCPX gátolja az interstitialis adenozin termelést. A jelen értekezést megalapozó második vizsgálatunkban a hosszú távú, orális CBD kezelés hatását tanulmányoztuk obese típusú ZDF patkányok izolált, ingerelt bal pitvarainak adenozinerg rendszerére. A CBD csökkentette egy stabil, rosszul transzportálódó A1 receptor agonista direkt negatív inotróp hatását, ugyanakkor növelte a gyorsan metabolizálódó és transzportálódó adenozin direkt negatív inotróp hatását. Legjobb tudomásunk szerint ez az eredmény az első bizonyíték a CBD adenozin transzport gátló hatására a szívizomban, ami arra utal, hogy hosszú távú, orális CBD kezeléssel a szívet tartósan fokozott adenozinerg védelemben lehet tartani a 2-es típusú diabetes mellitusra jellemző körülmények között is. Eredményeink azt is alátámasztják, hogy a CBD adenozinerg aktivációt kiváltó, illetve fokozó hatásáért döntően (vagy kizárólag) a nukleozid transzport gátló tulajdonsága a felelős, és valószínűtlen, hogy a CBD érdemleges mértékű közvetlen A1 receptor izgató sajátossággal rendelkezne.
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    Az ex vivo bal és jobb pitvar, mint a receptorműködés általános vizsgálatára különösen alkalmas kísérleti rendszerek
    Óvári, Ignác; Gesztelyi, Rudolf; Általános Orvostudományi Kar::Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
    A jelen értekezés alapjául szolgáló ex vivo vizsgálat során a HT (az adenozin DE GYTK Gyógyszerészi Kémia Tanszéken szintetizált analógja) inotrop és chronotrop hatását vizsgáltuk patkány pitvari myocardiumra. Eredményeink szerint a HT gyenge pozitív inotrop hatást váltott ki a bal és a jobb pitvaron is, amellett – ezzel összhangban – a jobb pitvaron gyenge pozitív chronotrop hatása volt. CPX (szelektív A1 adenozin receptor antagonista) jelenléte enyhén (és a statisztikai szignifikancia szintjét el nem érően) gátolta a HT inotrop és chronotrop hatásait. A HT hatásai adenozinnal könnyen áttörhetőek voltak. A fentiekből arra következtettünk, hogy a HT az A1 receptor gyenge (low-efficacy), reverzibilis, ortoszterikus, kis affinitású (low-affinity) és inverz agonistája. Emellett nem zárható ki, hogy a HT A1 receptortól független útvonalon is hat. A jelen disszertációt megalapozó in silico vizsgálatunkban a receptoriális válaszkészség módszer (RRM) különböző kivitelezési lehetőségeit hasonlítottuk össze a becslés pontossága, az eljárás precizitása (megbízhatósága) és a kivitelezés kényelme alapján. A következő regressziós lehetőségeket kombináltuk: 1.) bonyolultabb vs. egyszerűbb (de algebrailag ekvivalens) RRM modellek; 2.) logaritmikus (logcx) vs. nemlogaritmikus (cx) fő paraméter az RRM modellben; 3.) individuális (lokális) vs. egymodelles globális vs. kétmodelles globális illesztés; 4.) görbecsalád (kettőnél több összetartozó adatsor) globális regressziója esetén mindet egyszerre vs. páronkénti illesztés; 5.) hagyományos (ordinary least-squares) vs. robusztus regresszió. Eredményeink szerint: 1.) az egyszerűbb modell jobb, mint a bonyolult (még ha az egyszerűsítés elméleti szempontból kifogásolható is); 2.) a fő paramétert jobb logaritmusként (logcx) használni; 3.) az individuális illesztés a legpontosabb (emellett elég precíz), a kétmodelles globális regresszió a legprecízebb (emellett elég pontos), ugyanakkor a kétmodelles globális regresszió kényelmesebb, mint az individuális; 4.) görbecsaládok esetén a kétmodelles globális illesztés csak páronként végezve elég pontos és precíz; 5.) a hagyományos és a robusztus regresszió egyaránt megfelelő, pontos adatokhoz azonban hagyományos regressziót érdemes választani (hogy a precizitás megítélhető legyen), míg pontatlan adatoknál érdemes ellenőrzésképpen a robusztus illesztést is elvégezni. Tehát az RRM kivitelezéséhez páronkénti technikával végzett kétmodelles globális regresszió ajánlott (ellenőrzésképpen esetleg individuális regresszióval kiegészítve), a logcx-et tartalmazó egyszerűsített modell használatával, hagyományos módon (pontatlan adatok esetén robusztus illesztéssel kiegészítve).