Orvostudományi Doktori Iskola

Állandó link (URI) ehhez a gyűjteményhez

https://hdl.handle.net/2437/401712

Orvostudományi Doktori Tanács

Orvostudományi Doktori Iskola
(vezető: Dr. Balla György)

Orvostudományi Doktori Tanács

tudományágak (orvos- és egészségtudományok)

  • egészségtudományok
  • elméleti orvostudományok
  • gyógyszerészeti tudományok
  • klinikai orvostudományok

Böngészés

legfrissebb feltöltések

Megjelenítve 1 - 2 (Összesen 2)
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    Neutrophil and Macrophage Interactions with Ferryl Hemoglobin Mediate Oxidative Inflammation and Arterial Wall Remodeling in Abdominal Aortic Aneurysm
    (2026) Ding, Yuchao; Balla, József; Orvostudományi Doktori Tanács::Orvostudományi Doktori Iskola; Általános Orvostudományi Kar::Belgyógyászati Intézet::Nephrológiai Tanszék
    Abdominal aortic aneurysm (AAA) exerts a profound influence on cardiovascular homeostasis via inflammation-driven pathological alterations and intramural bleeding events, which impair the structural integrity of vascular walls and elevate the risk of fatal rupture in affected individuals. In this research, oxidized hemoglobin (Hb), particularly the ferrylHb (Fe4+) subtype, was detected in the peripheral circulation of patients suffering from ruptured AAA. This finding signifies the systemic spread of oxidative stress-derived byproducts, which correlate closely with the severity of the disease. The present study was designed to pinpoint the origin of Hb oxidation that leads to ferrylHb production, both in human AAA lesions complicated by hemorrhage and in an experimental AAA model induced by angiotensin II (AngII) in apolipoprotein E-deficient (ApoE-/-) mice. Simultaneously, the research aimed to clarify the metabolic fate of ferrylHb and its corresponding pathophysiological impacts. FerrylHb formation was confirmed within hemorrhagic AAA tissues obtained from human subjects. This process was characterized by the oxidative modification of three specific cysteine residues-βCys93, αCys104 and βCys112-located on the globin chains of Hb. Concomitantly, covalently bonded globin dimers, tetramers and higher order multimers were generated; these oligomeric complexes represent the end products of interactions between Hb, neutrophils and macrophages within the pathologically altered arterial wall. Notably, the AngII-induced AAA model in ApoE-/- mice recapitulated these key pathological features of human AAA, exhibiting prominent vascular wall hemorrhagic transformation and robust ferrylHb synthesis. Employing a newly generated monoclonal antibody targeting ferrylHb for immunohistochemical assays, the study demonstrated that extracellular ferrylHb is internalized by neutrophils through a CD163 receptor-mediated endocytic pathway, thereby triggering granulocyte activation in the aortic wall microenvironment. Upon ferrylHb uptake, neutrophils exhibited enhanced transcriptional activity skewed toward a proinflammatory phenotype. Specifically, genes associated with chemotactic signaling, cytokine biosynthesis and macrophage recruitment were markedly upregulated. Sustained exposure to ferrylHb triggered neutrophil degranulation, resulting in the release of elastase and myeloperoxidase. These proteolytic enzymes accelerate elastin degradation, which in turn contributes to the structural weakening of the aortic wall. Moreover, ferrylHb stimulation promoted the formation of neutrophil extracellular traps, a process that fosters a local microenvironment characterized by heightened inflammation and thrombogenic potential within the aneurysmal tissue. Transcriptomic profiling via RNA sequencing was performed on human AAA tissues, with healthy aortic tissues serving as controls. The analysis identified 4,327 differentially expressed genes (DEGs), among which 2,473 genes were significantly upregulated and 1,854 genes were downregulated. Functional annotation of these DEGs revealed strong associations with biological processes including neutrophil activation, inflammatory response, iron metabolic regulation, vascular calcification and cellular apoptosis. Gene ontology enrichment analysis further highlighted three core biological processes: neutrophil chemotaxis, neutrophil migration and neutrophil aggregation, which collectively underscore the pivotal role of neutrophils in the pathophysiological progression of AAA. Notably, ruptured human AAA tissues displayed a distinct transcriptomic signature, with 43% of DEGs overlapping with those identified in human macrophages exposed to ferrylHb in vitro. Within this set of 884 overlapping genes, functional clusters related to inflammatory modulation, angiogenic signaling and tissue remodeling were identified. Mechanistic investigations conducted on endothelial cells and vascular smooth muscle cells revealed that heme exposure induces the expression of interleukin-1β (IL-1β), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1) and NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3). This proinflammatory response was attenuated by the upregulation of heme oxygenase-1 (HO-1). Pharmacological induction of HO-1 using Normosang exerted a protective effect, mitigating aneurysm progression and suppressing local inflammation. In contrast, inhibition of HO-1 activity exacerbated disease severity. These results identify the heme-HO-1-H-ferritin signaling axis as a key regulatory module in AAA pathogenesis and a promising candidate for therapeutic targeting. In summary, the present study elucidates that the crosstalk between oxidized Hb and neutrophils and macrophages within the aortic wall microenvironment plays an active role in driving ferrylHb generation, immune cell activation and extracellular matrix degradation-all of which are critical processes that promote AAA progression. Furthermore, the detection of ferrylHb in the circulation of patients with ruptured AAA highlights its potential utility as a diagnostic biomarker for evaluating disease activity and stratifying rupture risk. These mechanistic insights provide a rational basis for developing targeted therapies that interfere with the Hb-neutrophil-macrophage axis, with the goal of alleviating inflammation and proteolytic damage in AAA and opening new avenues for clinical intervention.
  • Nincs kép
    TételSzabadon hozzáférhető
    Klinikai és laboratóriumi vizsgálatok a Sjögren-szindróma különböző eredetű polyarthritiseiben, különös tekintettel a rheumatoid faktor izotípusokra
    (2026) Czakó-Aradi, Zsófia; Szántó, Antónia; Aradi, Zsófia; Orvostudományi Doktori Tanács::Orvostudományi Doktori Iskola::Immunológiai és Allergológiai Szekció; Általános Orvostudományi Kar
    A Sjögren-betegség (SS) gyakori szisztémás autoimmun kórkép, melynek egyik leggyakoribb extraglanduláris manifesztációja az ízületi érintettség. A nem erozív polyarthritis elkülönítése a rheumatoid arthritisszel (RA) társult SS-től klinikai szempontból kiemelten fontos, mivel a terápiás stratégia és a prognózis jelentősen eltérhet. Vizsgálatunk első részében összesen 355 beteg retrospektív elemzésére került sor: 128 gyulladásos ízületi érintettség nélküli beteg (SS-C), 159 extraglanduláris tünetként polyarthritisben szenvedő beteg (SS-pa), valamint 68 RA-val társult eset (SS-RA). A gyulladásos ízületi manifesztációval nem rendelkező betegek szignifikánsan idősebbek voltak, mint az SS-pa csoport tagjai, míg az SS-RA csoporttal összehasonlítva nem mutatkozott szignifikáns különbség. Az ízületi fájdalom megjelenése szignifikánsan korábban következett be az SS-RA betegek esetében. Az extraglanduláris manifesztációk és a társuló autoimmun betegségek tekintetében szignifikáns különbség volt a kontrollcsoport és mindkét gyulladásos alcsoport között, azonban az SS-pa és SS-RA csoportok között nem találtunk szignifikáns eltérést. Ezért a két kórkép elkülönítésében laboratóriumi és képalkotó módszerek alkalmazása szükséges, azonban a korai diagnózis szempontjából a laboratóriumi biomarkerek még nagyobb jelentőséggel bírnak. A ROC-görbe analízis elfogadható diagnosztikai pontosságot igazolt az SS-pa és SS-RA betegek elkülönítésében bináris logisztikus regressziós modell alkalmazásával, amelyben a magas pozitivitású rheumatoid faktor (RF) és anti-ciklikus citrullinált peptid (anti-CCP) értékek, a veseérintettség, valamint az anti-Ro/SS-A pozitivitás szignifikánsan növelték az RA fennállásának esélyét, míg az anti-La/SS-B pozitivitás védő szerepet mutatott, mivel szignifikánsan csökkentette annak valószínűségét. A vizsgálatunk második részében 164 SS-beteg RF izotípusait (IgA, IgM, IgG) elemeztük. A legmagasabb IgA izotípusú RF szinteket a kontroll csoportban mértük, míg a legalacsonyabb értékeket az RA-val társult csoportban találtuk, azonban a különbség nem volt szignifikáns. A betegségspecifikus markereken túl az RF bármely izotípusára szeropozitív betegek szignifikánsan gyakrabban voltak anti-Ro/SS-A és anti-La/SS-B pozitívak, valamint magasabb ESSDAI-értékekkel rendelkeztek. Az ízületi panasz nélküli és a nem erozív polyarthritiszes SS betegek körében erős negatív korreláció volt megfigyelhető az IgA RF és az életkor között, míg erős pozitív korreláció mutatkozott az IgA RF és az ESSDAI, az RF, az IgA, az IgG, valamint az anti-Ro/SS-A és anti-La/SS-B szintek között. A magas össz-IgG-szint és a magas IgA RF együttes előfordulása leggyakrabban az kontroll csoportban fordult elő (p = 0,05), míg a normális IgG és a magas IgM RF kombinációja szignifikánsan gyakoribb volt az RA-val társult csoportban. A magas össz-IgG és normális IgM RF együttes jelenléte nem különbözött szignifikánsan a betegalcsoportok között, azonban ez a kombináció mutatta a legnagyobb szenzitivitást (94,5%) a nem erozív polyarthritiszes betegek esetében. Eredményeink alapján a rheumatoid faktor izotípusok additív értékkel bírnak a nem erozív polyarthritis és az erozív rheumatoid arthritis elkülönítésében a Sjögren-betegségben szenvedő betegek betegséglefolyása során. Az összes RF izotípus súlyosabb betegséglefolyást jelez előre, ugyanakkor az IgA RF potenciális korai, kedvezőtlen prognosztikai faktorként szolgálhat SS-betegek esetében. Sjögren’s disease (SS) is a common systemic autoimmune disorder, and one of its most frequent extraglandular manifestations is joint involvement. Differentiating non-erosive polyarthritis from SS associated with rheumatoid arthritis (RA) is of major clinical importance, as therapeutic strategy and prognosis may differ significantly. In the first part of our study, a total of 355 patients were retrospectively analyzed: 128 patients without inflammatory joint involvement (SS-C), 159 patients with polyarthritis as an extraglandular manifestation (SS-pa), and 68 patients with associated RA (SS-RA). Patients without inflammatory joint manifestations were significantly older than those in the SS-pa group, whereas no significant difference was observed compared to the SS-RA group. The onset of joint pain occurred significantly earlier in SS-RA patients. Regarding extraglandular manifestations and associated autoimmune diseases, significant differences were found between the control group and both inflammatory subgroups; however, no significant differences were observed between the SS-pa and SS-RA groups. Therefore, laboratory and imaging methods are required to distinguish between the two conditions, although laboratory biomarkers are even more important for early diagnosis. ROC curve analysis demonstrated acceptable diagnostic accuracy in differentiating SS-pa and SS-RA patients using a binary logistic regression model. In this model, highly positive rheumatoid factor (RF) and anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) levels, kidney involvement, and anti-Ro/SS-A positivity significantly increased the likelihood of RA, whereas anti-La/SS-B positivity showed a protective role by significantly decreasing its probability. In the second part of our study, RF isotypes (IgA, IgM, IgG) were analyzed in 164 SS patients. The highest IgA RF levels were detected in the control group, while the lowest levels were found in the RA-associated group; however, the difference was not statistically significant. Beyond other disease-specific markers, patients seropositive for any RF isotype were significantly more frequently anti-Ro/SS-A and anti-La/SS-B positive and had higher ESSDAI scores. In patients without joint complaints and in those with non-erosive polyarthritis, a strong negative correlation was observed between IgA RF and age, while strong positive correlations were found between IgA RF and ESSDAI, RF, IgA, IgG, anti-Ro/SS-A, and anti-La/SS-B levels. The co-occurrence of high total IgG and high IgA RF was most frequent in the control group (p = 0.05), whereas the combination of normal IgG and high IgM RF was significantly more common in the RA-associated group. The coexistence of high total IgG and normal IgM RF did not differ significantly between subgroups; however, this combination showed the highest sensitivity (94.5%) for patients with non-erosive polyarthritis. Based on our findings, rheumatoid factor isotypes have additive value in differentiating non-erosive polyarthritis from erosive rheumatoid arthritis during the disease course of patients with Sjögren’s syndrome. All RF isotypes predict a more severe disease course; however, IgA RF may serve as a potential early unfavorable prognostic factor in SS patients.