Kísérleteink fő célkitűzése az volt, hogy az emlődaganatok kezelésében már a klinikumban is alkalmazott terápiák hatását egy másik, kipróbálási fázisban lévő ágens bevonásával fokozzuk. Eredményeinket a következőkben foglaljuk össze:

• In vitro kísérleteink eredményeiből megállapíthatjuk, hogy a 17-AAG az ErbB2 homodimerizációt és foszforilációt fokozza mind trastuzumab szenzitív, mind rezisztens emlőtumor sejteken, és hosszútávon a receptor leszabályozását és a sejtproliferáció gátlását idézi elő, melynek hátterében elsősorban apoptózis, nagyobb dózisoknál részben nekrózis áll. Ennek alapján a 17-AAG alkalmas lehet a trastuzumab-rezisztens, ErbB2-pozitív tumorok kezelésére.

• Az ErbB2-t nagymértékben expresszáló trastuzumab szenzitív daganatsejtek esetén a 17-AAG proliferációt gátló hatása a nagyszámú ErbB2 receptor aktivációja miatt alacsonyabb. Ilyen tumoroknál a trastuzumabbal történő kombináció hatásos lehet a 17-AAG által kiváltott ErbB2 foszforiláció gátlásában, valamint az alacsony dózisú 17-AAG növekedést gátló hatásának fokozásában.

• In vivo tanulmányainkban a cisztein proteináz inhibitor (CPI) fotodinámiás terápiához (PDT) társítva szinergisztikusan gátolja a patkányokba implantált szolid emlőkarcinóma növekedését, fokozza a tumornekrózist, s ennek hátterében legalábbis részben a szinergista módon csökkentett szérum VEGF szint, ill. a következményes nagyfokú neovaszkularizáció-gátlás áll.

• A PDT és CPI kombinációja a Wistar patkányokba implantált szolid emlőkarcinóma progresszióját 20 mg/kg HpD, 500 μg/állat CPI és 90 J/cm2 fotondózisú besugárzás mellett képes leghatékonyabban gátolni. A legjobb eredményeket az inokulációval egyidőben elkezdett terápia adja, ami arra utal, hogy a kombinációs kezelés különösen hatékony lehet a szóródott, ill. reziduális daganatsejtek elpusztításában.

The main aim of our work was to enhance the effect of therapies targeting breast cancer in the clinics with another small molecule agent.

• Our in vitro experiments show that 17-AAG enhances ErbB2 homodimerization and phosphorylation on trastuzumab sensitive and resistant cells. In the long run, the drug causes down-regulation of the receptor and inhibition of cell proliferation. This phenomenon can be explained by the apoptosis and in the case of higher doses the necrosis caused by 17-AAG. Thus, 17-AAG can be used to treat also trastuzumab-resistant ErbB2-positive tumours.

• In trastuzumab sensitive tumours, especially with high levels of ErbB2 expression, the proliferation-inhibiting effect of 17-AAG is lower because of activation of the numerous ErbB2 receptors. In these cases, additional trastuzumab in the treatment regime can be beneficial in terms of inhibiting 17-AAG-evoked ErbB2 phosphorylation and also in enhancing the growth inhibitory effects of low doses of 17-AAG.

• In our in vivo studies the combined application of photodynamic therapy (PDT) and cysteine proteinase inhibitor (CPI) had a synergistic effect on the solid mammary adenocarcinoma transplanted into Wistar rats. CPI unequivocally enhanced the effectiveness of PDT, which can be explained by the increased tumour necrosis, decreased VEGF-level in sera and the intense inhibition of vascularization.

• The combination of PDT and CPI most effectively inhibits the progression of solid mammary carcinoma transplanted into Wistar rats with the application of 20 mg/kg HpD, 500 μg/animal cystatin and photon flux of 90 J/cm2. The most promising results were achieved when the therapy was started simultaneously with tumor inoculation, which promises effectiveness of combined treatment of the scattered and residual cancer cells.