Interleukin receptorok összeszerelődése és működése az endoplazmatikus retikulumtól a sejtmembránig
Interleukin receptorok összeszerelődése és működése az endoplazmatikus retikulumtól a sejtmembránig
Dátum
Szerzők
Volkó, Julianna
Folyóirat címe
Folyóirat ISSN
Kötet címe (évfolyam száma)
Kiadó
Absztrakt
A T-sejtes immunitásban nélkülözhetetlenek az interleukin-2 és -15 citokinek, melyek központi szerepet játszanak az immunrendszer szabályozásában. Kontrollálják a limfociták túlélését és apoptózisát, meghatározó jelentőségűek különböző neopláziákban és autoimmun betegségekben. Ezen citokinek plazmamembránban kifejeződő receptorai a T sejt proliferáció gátlására irányuló – antiproliferatív – antitest terápiák célpontjai. Célunk e terápiák sclerosis multiplex-ben és felnőttkori T-sejtes leukémiában való korlátozott hatékonyságának hátterében rejlő okok felfedése, az interleukin receptorok intracelluláris vizsgálata által. Förster rezonancia energia transzfer mérésekkel sikerült kimutatni a receptorok összeszerelődését a szintézisüket követően az endoplazmatikus retikulum, majd a Golgi területén is. Az összeszerelődés ugyan részleges, de a receptorok funkcionálisak, hatékony jelátvitelre képesek a vizsgált organellumban, az IL-2-t termelő sejtekben a citokin az intracellulárisan összeszerelődött receptorokat aktiválhatja és beindíthatja a jelátvitelt. Ez az eddig még felfedezetlen, általunk leírt, új autokrin jelátviteli mechanizmus magyarázatot adhat a sejtfelszínen kifejeződő receptorokat célzó antiproliferatív antitest terápiák hatástalanságára.
Interleukin-2 and -15 play essential roles in T cell activation, apoptosis and survival, and are implicated in different leukemias and autoimmune diseases. Their heterotrimeric receptors share their β- and γc-chains but have distinct, ligand-specific α-chains. Anti-IL-2Rα (daclizumab) therapy to inhibit T-cell proliferation has brought only partial success in adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) and multiple sclerosis. Our aim was to investigate whether IL-2R subunits could already preassemble and signal efficiently in the endoplasmic reticulum and the Golgi, before they reach the cell surface. Confocal microscopy and Förster resonance energy transfer analysis revealed partial colocalization and molecular association of IL-2 (and IL-15) receptor chains in the ER/Golgi, which became more complete in the plasma membrane. In the Golgi fraction isolated from IL-2–producing ATL cells, we detected by Western blot phosphorylated Jak1, Jak3, and a phosphotyrosine signal attributed to the γc-chain, which occurred at much lower levels in the Golgi of wide type ATL cells. Our results define a novel intracellular autocrine signaling mechanism and may explain resistance to antagonistic antibody therapies targeting receptors at the cell surface.
Interleukin-2 and -15 play essential roles in T cell activation, apoptosis and survival, and are implicated in different leukemias and autoimmune diseases. Their heterotrimeric receptors share their β- and γc-chains but have distinct, ligand-specific α-chains. Anti-IL-2Rα (daclizumab) therapy to inhibit T-cell proliferation has brought only partial success in adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) and multiple sclerosis. Our aim was to investigate whether IL-2R subunits could already preassemble and signal efficiently in the endoplasmic reticulum and the Golgi, before they reach the cell surface. Confocal microscopy and Förster resonance energy transfer analysis revealed partial colocalization and molecular association of IL-2 (and IL-15) receptor chains in the ER/Golgi, which became more complete in the plasma membrane. In the Golgi fraction isolated from IL-2–producing ATL cells, we detected by Western blot phosphorylated Jak1, Jak3, and a phosphotyrosine signal attributed to the γc-chain, which occurred at much lower levels in the Golgi of wide type ATL cells. Our results define a novel intracellular autocrine signaling mechanism and may explain resistance to antagonistic antibody therapies targeting receptors at the cell surface.
Leírás
Kulcsszavak
IL-2/IL-15 receptorok, autokrin jelátvitel, antiproliferatív antitest terápia, felnőttkori T-sejtes leukémia, Förster rezonancia energiatranszfer, fehérje szuperklaszter, MHC I, IL-2/IL-15 receptors, autocrine signaling, antiproliferative antibody therapy, adult T-cell leukemia, Förster resonance energy transfer, protein supercluster