Az osteosarcoma egy agresszív, főleg gyermekeket érintő malignus primer csontdaganat. Az alacsony túlélési ráta növelése érdekében hatékonyabb terápiás eljárások fejlesztése indokolt. Munkacsoportunk a sejtmagi NAD szintézisben részt vevő NMNAT1 enzim vizsgálatával foglalkozik, mely korábbi vizsgálataink alapján segíti a cisplainnal kezelt osteosarcoma sejtek túlélését. Ebből kiindulva, nagy áteresztőképességű szűrővizsgálattal olyan vegyületek, illetve eddig ismeretlen útvonalak azonosítását tűztük ki célul, melyek szinergiát mutatnak az NMNAT1-et célba vevő daganatellenes kezeléssel. Összesen kilenc olyan vegyületet azonosítottunk, mely fokozottabb citotoxicitást okozott NMNAT1 knockout sejtvonalon, mint vad típusú osteosarcoma sejteken. Ezek közül az aktinomicin D bizonyult a legpotensebbnek. Az NMNAT1 hiánya negatívan befolyásolja a sejtmagi NAD-függő enzimek (SIRT1, PARP1) működését. A sejtekben megjelenő poli-ADP-ribóz polimerek mennyisége a kezelt sejtek esetében fokozott mértéket mutatott, míg az NMNAT1 hiánya alacsonyabb poli-ADP-ribóz polimer szintet eredményezett. A SIRT1 deacetiláz működésének gátlása következtében a p53 tumor szuppresszor fokozott acetilációját tapasztaltuk aktinomicin D kezelést követően. Ennek következtében fokozódott a pro-apoptotikus fehérjék expressziója, mely az NMNAT1 hiányos sejtekben hamarabb megjelenő és erőteljesebb kaszpáz aktivitást eredményezett. PARP1 és SIRT1 mediált útvonalakon proliferáció csökkenést tapasztaltuk. Egyrészt a PARP1 inhibitorok csak a vad típusú sejteket érzékenyítették az aktinomicin D kezelés okozta anti- proliferációs hatásra, másrészt az NMNAT1 KO sejtekben fokozódó p53 acetiláció elősegítette a p21 ciklin-dependes kináz inhibitor kifejeződését, ezáltal a sejtciklus gátlását. Eredményeink alapján elmondhatjuk, hogy az NMNAT1 túlélési faktorként viselkedik aktinomicin D-vel kezelt oszteoszarkóma sejtekben. A PARP1 és SIRT1 által közvetített jelátviteli folyamatok gátlása terápiás előnyöket nyújtó daganat terápiás modalitásnak bizonyulhat. Pályázati támogatás: OTKA K132193, GINOP-2.3.2-15-2016-00020 TUMORDNS, GINOP- 2.3.2-15-2016-00048-STAYALIVE